课件：侵袭性曲霉病的诊治思考曾军.ppt

侵袭性曲霉病的诊断和治疗进展,广州医科大学 广州第一人民医院呼吸科 曾 军,侵袭性曲霉病的诊断,临床医生最困扰的问题： 这个病人是否是IA？ 能确诊吗？确诊就好办 怀疑时则十分棘手,IA的诊断,IA确诊,组织活检 无菌部位的组织和液体的培养,存在的问题： 血小板减少患者获取组织的风险 需要高浓度氧疗的患者,确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，10%,如果无法确诊IA，下一步怎么办？,临床诊断,宿主因素 临床特征 微生物的蛛丝马迹,IA的宿主因素,IA的宿主因素,高危人群 慢性肉芽肿性疾病 异基因HSCT伴GVHD 肺或心脏移植 AML/MDS（特别是诱导化疗和复发）,IA的宿主因素,中危人群 异基因HSCT无GVHD 小肠移植 肝脏移植 心脏移植 ALL AML（巩固阶段） CLL MDS,IA的宿主因素,低危人群 多发性骨髓瘤 COPD急性加重 AIDS 非何杰金淋巴瘤 自体HSCT 肾脏疾病 实体瘤 自身免疫疾病,ICU患者IFI发病增加的原因,9,病情重及复杂 肿瘤放化疗/HIV感染 入侵性监测与治疗广泛应用 广谱抗菌药物的应用 常见的基础疾病如 糖尿病、COPD、肿瘤、脏器功能衰竭等 糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用 器官移植等,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,危重症患者IFI危险因素,10,高危 -粒缺500 -血液恶性肿瘤 -异基因HSCT -肺移植无预防用药,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,11,危重症患者IFI危险因素,中危患者 -住ICU前有长时间激素治疗 -自体HSCT -COPD尤其ICS治疗中 -肝硬化 -实体器官肿瘤 -HIV感染 -肺移植有预防用药 -全身免疫抑制剂治疗,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,12,危重症患者IFI危险因素,低危患者 -严重烧伤 -SOT -激素治疗21d） -营养不良 -心脏术后 -溺水 -MODS（免疫麻痹状态） -流感（H1N1）,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,COPD曲霉发病情况,13,2000,2007,2013,7/1000 住院COPD,13/1000 住院COPD,16.3/1000 住院COPD,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者IPA的危险因素,14,COPD患者长期使用激素 高剂量全身激素3周 （如换算强的松龙剂量20mg/d） 慢性肾功能衰竭行RRT 肝硬化/急性肝功能衰竭 溺水 糖尿病,Trof RJ et al. Intensive Care Med 2007;33:1694,如果无法确诊IA，下一步怎么办？,临床诊断,宿主因素 临床特征（缺乏） 微生物的蛛丝马迹,IA临床表现,感染部位 免疫状态,决定,IA临床表现,过敏性曲霉病 非侵袭性 半侵袭性 侵袭性曲霉病,侵袭性肺曲霉病,-常发生与HSCT粒缺患者10-21天后 -目前流行病显示：IPA诊断时有粒缺患者1/3 -临床特点：咳嗽、发热、胸痛或胸膜痛、呼吸困难和咯血 -粒缺患者症状可能更轻，炎症反应缺乏 -粒缺者可无发热，突出表现可为咯血、胸膜疼痛等,如果无法确诊IA，下一步怎么办？,临床诊断,宿主因素 临床特征（缺乏） 微生物的蛛丝马迹（重要）,寻找曲霉的蛛丝马迹,非培养方法 -GM -G试验（非特异性，筛选） -PCR -即时检测GM -MLST（多位点序列分型） 影像学改变,IA微生物的诊断,20,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,曲霉血培养临床意义评价,21,临床价值不大 侵袭性肺曲霉病罕有血行播散 曲霉血症少见、持续时间短暂 血培养敏感性低 血培养阴性不能排除IA,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,呼吸道曲霉培养临床意义,22,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,血清GM试验,23,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,血清GM试验,24,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,影响血清GM试验阳性率的因素,25,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,影响GM检测的问题,26,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,血清G试验,27,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,血清G试验,28,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,血清G试验影响因素,29,基础疾病 感染：侵袭或局部 假阳性的判断 抗真菌治疗影响较小,GM试验与G试验的比较,30,曲霉DNA检测-PCR,31,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,曲霉DNA检测-PCR,32,Guinea J et al. Mycopathologia 2014;178:403,影响PCR检测的因素,33,试验室标准化缺乏 -DNA提取 -检测方法不同 EROTC未纳入微生物诊断标准 对普通标本无法区别定植或感染 需要联合血清GM试验提高诊断率 抗生素治疗无影响,曲霉PCR检测存在的问题,34,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,BAL GM检测,35,BAL GM检测,36,BAL GM检测存在的问题,37,是否确诊IA？ 抗曲霉治疗（更影响血清GM） 不能常规检查 有一定风险：血小板减少、感染等 BAL标准未定 -容量 -技术 -检查时间安排,BAL操作程序及注意事项,38,BALF处理和送检,39,胶体金免疫层析诊断LFD,40,41,胶体金免疫层析诊断LFD,Prattes J et al. J of Infection 2015;70:541,其他体液GM的检测,42,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,IA诊断方法的比较,43,IA诊断方法的比较,44,IA检查方法的比较,45,Klein CN et al. Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163,是否需要联合诊断技术？,46,IPA影像特点,48,曲霉侵袭血管：血管侵袭性肺曲霉病 CT：结节+晕征 曲霉破坏细支气管壁：气道侵袭性曲霉病 CT：小叶中央型小结节和树芽征表现,Bergeron A et al. Blood.2012:1831,结节定义,49,孤立结节,结节+晕征,团块+晕征,胸膜结节,大结节+小结节,空洞结节伴分隔,Wingard JR et al. Blood.2012:1791,IPA影像学改变,50,67岁肝移植9天,实变,GGO,6天后：实变缩小60%，GGO消失,16周后残留小实变病灶,Lim C et a. Clinical Radiology.2012:1179,51,51岁肝移植后30d发热、咳嗽,大结节 GGO,41d 空洞,103d 薄壁空洞,409d 少量疤痕,Lim C et a. Clinical Radiology.2012:1179,影像学改变与预后,52,实变,3d后进展 出现新的大结节 GGO 11d后死亡,Lim C et a. Clinical Radiology.2012:1179,中性粒细胞数量对IPA影像影响,53,粒缺患者IPA影像 血管浸润型* 60%vs 32%非 晕征* 55% vs 26%,非粒缺患者IPA影像特点： 晕征少，26% 尽管是早期的表现 对预后的影响不大,Seong YP et al. Journal of Infection 2011:447,伏立康唑,AMB 不同剂型,伊曲康唑,艾沙康唑,IA的治疗,泊沙康唑,伏立康唑,剂型：口服和静脉 各种IA指南推荐首选治疗 疗效两性霉素B,不良事件 肝功异常、胃肠毒性 皮疹、幻觉、 视觉异常（高浓度、短暂、可逆） 长期：氟中毒,负荷剂量6mg/kg q12h 维持剂量：4mg/kg q12h 药物浓度监测 儿童：负荷剂量？ 维持剂量高，7mg/kg q12h,剂量影响因素包括性别、年龄 肝脏疾病、CYP2C19基因多态性 药物浓度监测有助改善预后和降低毒性 目标谷浓度：1-5.5g/ml 环糊精在肾功能损害者可蓄积， 但不良事件并未增加,泊沙康唑,预防,药物,新剂型,属三唑类，类似伊曲康唑 混悬液口服，2-4次/天，与食物同服增加吸收，需要7天达到稳态浓度 肝脏代谢，CYP450 3A4参与，药物相互作用,预防用药-BMT伴GVHD、AML 和MDS 建议TDM，因其低浓度增加IA发病率 片剂或针剂是否需要TDM未定,新剂型：口服缓释片和针剂， 优于混悬液口服 片剂300mg bid先2个剂量， 后300mgqd，易达到目标浓度,艾沙康唑,药代,药物,安全性,抗曲霉活性强，包括对三唑类敏感性下降者 口服200mg tid 6个剂量，后200mg qd 针剂不含环糊精 前体药物，在血浆中裂解为活性药,口服生物利用度98% 蛋白结合99% 半衰期长 100-130h 影响CYP3A4，有药物相互作用,副作用少，比伏立康唑少17% 常见恶心、呕吐、腹泻，终止治 疗少见 有肝毒性，建议监测肝功能,特点,疗效,安全,棘白菌素,抑制1,3-D-葡聚糖合成，只有针剂 是抑菌剂，非IA的一线治疗 作为拯救性治疗或三唑类联合治疗,药物安全，耐受性好 药物间相互作用少 副作用少,对免疫缺陷者疗效有限 重症免疫缺陷患者有效率33% 米卡芬净作为拯救性治疗存活率44%,抗真菌药物应用的问题,59,Kullberg BJ et al. Lancet 2005;366:1435,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,各种IA治疗的指南推荐,IDSA,伏立康唑,ECCMID,IDSA,DGHO,AI,AI,AI,AI,ICU患者需要考虑IFI时机,61,-影像学出现快速渗出 -尽管广谱抗生素治疗，但肺部感染仍然持续 -IPA危险因素1个,Trof RJ et al. Intensive Care Med 2007;33:1694,中国ICU中IFI药物选择,62,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,中国ICU念珠菌的敏感性,63,氟康唑,伏立康唑,卡泊芬净,伊曲康唑,92.9%,99%,100%,0.6%,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,一线抗真菌药物对预后的影响,64,一线敏感,部分耐药,耐药,死亡率%,31.3%,56.3%,50%,死亡原因（多元回归） 老龄 诊断时SOFA评分高 第一次培养阳性，未拔 除置入的导管,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,一线药物耐药对疗效的影响,65,念珠菌清除率,临床完全吸收, 一线敏感 一线耐药,Guo FM et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:1660,伏立康唑治疗ICU中的IFI,66,治愈,改善,失败,未确定,26.9%,23.1%,20%,30%,临床有效率,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,伏立康唑治疗ICU中的IFI,67,清除,假定清除,部分清除,持续,假定持续,二重感染,未确定,30.8%,17.7%,0.8%,8%,10%,3.1%,30%,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,ICU患者非粒缺念珠菌血症的治疗,68,伏立康唑,临床有效率%,两性霉素B,卡泊芬净,70%,62%,73%,Kullberg BJ et al. Lancet 2005;366:1435,69,呼吸道标本分离到曲霉,考虑再做一次 需胸部CT及血或BAL GM证实,有IPA的危险因素？级别？,开始抗真菌治疗,-有无CYP3A4或2C9代谢药物 -延长QT药物 -严重肝功能不全（Child C） -GER50ml/min,有 静脉脂质体两性B,阳性,等待微生物结果,如第二次标本未证实 真菌感染，考虑终止治疗,临床w/o影像 符合呼吸道感染,可能是气道内定植 考虑雾化吸入 脂质体两性B,均无 静脉伏立康唑,阴性,结束治疗,否,是,否,是,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者应用伏立康唑-担心什么,70,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,应用伏立康唑对肝功能影响不大,71,肾功能正常,肾功能衰竭,肝功能损害%,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑未增加ICU患者的肾损害,72,肾功能损害的危险因素OR,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,ICU患者伏立康唑治疗后的死亡率,73,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑治疗重症患者的安全性,74,静脉伏立康唑治疗ICU重症患者， 治疗前存在肾功能不全并不会进一步 恶化肾功能或肝功能异常， 也不会增加ICU的死亡率,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,伏立康唑不影响肾功能变化,75,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,血肌酐mg/dL,伏立康唑治疗天数,1,5,10,12, 治疗开始前肾功正常 治疗开始前肾功异常,F. Alvarez-lerma et al. J Chemotherapy 2008;20:93,抗真菌药物治疗,76,-药物选择需考虑之前肾或肝功衰竭 -与其他药物的相互作用及曲霉属 -因其他原因进ICU，IPA单药治疗稳定， 但如临床症状/体征和不良反应与抗真菌药物无关， 继续原方案治疗 -如IPA在ICU期间诊断，无严重脓毒症或呼吸衰竭， 可单药治疗，首选伏立康唑 -唑类药物使用应在第3-5d监测血清浓度，1-2次/周,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,ICU患者IFI是否需要联合治疗,77,联合治疗：占16% 扩大抗菌谱 药物反应的程度 快速抗真菌效应 协同作用 减少抗真菌药物的耐药风险 难治性真菌感染或突破性感染,Trof RJ et al. Intensive Care Med 2007;33:1694,F. Alvarez-Lerma et al. J Chemotherapy 2005;17:417,ICU患者何时联合治疗,78,-IPA初始治疗不推荐联合治疗 -拯救治疗 30%（治疗失败） -联合 30-50% -IPA住ICU或期间出现呼衰或严重脓毒症 -之前单药治疗失败的ICU患者,Garnacho-Montero J et al. Rev Esp Quimioter 2013;26:173,联合治疗,*伏立康