课件：第章-单基因病.ppt

第五章 单基因病,(monogenic disorder),某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。 单基因遗传病分类： 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁显性遗传病 性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病 线粒体基因病,OMIM Statistics for December 16, 2010,Autosomal 19028 X-linked 1132 Y-linked 59 Mitochondrial 65 20284,/Omim/mimstats.html,第一节 系谱与系谱分析法,系谱(或系谱图)（pedigree） ： 指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,先证者(proband): 是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,系谱中常用的符号,系谱分析法,对将多个具有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析(统计学分析）。 以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式。 从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的诊治提供依据。,第二节 常染色体显性遗传病 （autosomal dominant inheritance, AD),常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传 。,由于各种复杂因素的影响，杂合子可能出现不同的表现形式，因此可将AD遗传分为下列几种不同的方式 。,一、完全显性遗传 (complete dominance),杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同的AD遗传方式，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖。 Aa 杂合子表现 AA 显性纯合子 例： 短指（趾）症 家族性多发性结肠息肉症,Pedigree Characteristics,短指症患者(杂合子)与正常人婚配图解,一个短指症家族的系谱,假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。显性基因B在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为BB与Bb的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb，而不是BB。,患者的结肠壁上许多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴黏液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。,例二 家族性多发性结肠息肉症,家族性多发性结肠息肉症的系谱,Complete Dominance,Syndactyly type (MIM 185900 ),常染色体完全显性遗传的特点,1. 致病基因的遗传与性别无关，即男女患病 的机会均等。 2. 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。,3. 连续传递，即通常连续几代都可以看到 患者。 4. 双亲无病时，子女一般不会患病(除非 发生新的基因突变)。,AD的常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型 患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa) 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa),二、不完全显性遗传(semidominance),杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。 显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 病情重 病情轻 正常 例：PTC尝味能力,PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。 当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其子女者将是杂合子尝味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其子女中出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别为1/4、1/2和1/4。,PTC尝味能力系谱,TT：尝味能力强 Tt：尝味能力较弱 tt：味盲者,Semidominance,Achondroplasia (MIM 100800),三、不规则显性遗传 （irregular dominant inheritance）,在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。 例：多指（趾）， Marfan综合征,外显率（penetrance）是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。 完全外显: 在若干个具有致病基因的个体中，每一个体的致病基因均得到表达，此时外显率为100。 不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因得到表达。,1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4,一个多指（趾）症的系谱,表现度（expressivity）是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。 例如：Marfan综合征 一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。,一个Marfan综合征的系谱,Marfan syndrome(MIM 134797),Irregular Dominance,Marfan syndrome(MIM 134797),Irregular Dominance,Marfan syndrome(MIM 134797),不规则显性的原因 环境因素 遗传背景 主基因对表型有显著效应的基因，即控制单基因性状形成的基因 修饰基因某些基因对某一遗传性状并无直接影响，但它可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用。,四、共显性遗传,杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分，两者的作用都同时得以表现。 例：ABO血型,复等位基因(multiple alleles),复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个。 例：ABO血型的 IA 、 IB 、 i 基因,双亲和子女之间ABO血型遗传的关系,MN血型,由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血， N决定N型血。 MM M型血 NN N型血 MN MN型血,五、延迟显性遗传（delayed dominant inheritance）,有一些AD遗传病，杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因的作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来。 例：遗传性小脑共济失调，即呈延迟显性遗传。其致病基因位于6p21-25。杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，3540岁以后才逐渐发病且病情有明显进展而被确诊为患者。,一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱,Delayed Dominance,Huntington chorea (MIM 143100),六、从性显性遗传,杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 血色素沉着症 早秃 杂合子Bb ：男性表现斑秃 女性不表现 （女性纯合子BB 才表现）,第三节 常染色体隐性遗传病(autosomal recessive, AR),某种性状或疾病受隐性基 因控制，这个基因位于常染色 体上，其遗传方式为AR。 如：白化病、先天性聋哑、 先天性肌驰缓。,P 携带者 Aa Aa 携带者,F1 AA Aa Aa aa,正常1/4 携带者1/2 患者1/4,Carrier (Aa):携带一个致病隐性基因的杂合子个体并不发病，却能将致病基因传给子代，这个个体为携带者。,一、常染色体隐性遗传病的特点,白化病是常见的一种AR遗传病 由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成发生障碍，从而引起白化症状。,白化病婚配图解,pedigree characteristics,常染色体隐性遗传病的特点,致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等 散发，不到连续传递现象，呈隔代遗传,有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者 患者的双亲表现无病，可能为携带者。 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多。,AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型 携带者(Aa）携带者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4携带者(Aa） 1/4患者(aa) 携带者(Aa）患者(aa) 1/2携带者(Aa） 1/2患者(aa) 患者(aa) 患者(aa) 均为患者(aa),AR遗传的典型系谱,二、常染色体隐性遗传病分析时应注意的 问题,确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） 亲缘系数和近亲结婚 （一）确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） a(r-1) 校正公式为 c = - a(s-1) 这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。,苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表 s r a a(r-1) a(s-1) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12,（二） 亲缘系数和近亲结婚,亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一位点上具有同一基因的概率。 近亲结婚：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。,姨表兄妹婚配半乳糖血症家系,与先证者的亲缘关系 亲缘系数 一卵双生 1 一级亲（父母、同胞、子女） 1/2 二级亲（祖父母/外祖父母、 1/4 叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女） 三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8 曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）,亲级与亲缘系数,亲缘系数(k) = (1/2)亲级数,三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计,（一）家族无患者时发病风险的估计 设在群体中某种AR遗传病的发病率为10-4。 根据Hardy-Weinberg定律的公式： p2+2pq+q2=1和p+q=1， 则发病率=P（aa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）=q2=10-4,隐性致病基因的频率 q=q2=10-4=0.01， 显性基因的频率 p=1-q=1-0.01=0.99； 群体中携带者的频率 P(Aa)=2pq=20.990.011/50。,随机婚配,夫妇双方同为携带者概率=P(Aa)P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2 双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为1/4 随机婚配时，子女的发病风险(子女发病率)=(1/50)21/4=1/10000。,表兄妹之间近亲婚配,表兄妹同为携带者的可能性等于1/501/8， 子女的发病风险则为1/501/81/4=1/1600， 表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了6.25倍。,（二）家族有患者时发病风险的估计,先天性耳聋家族的系谱,先天性耳聋家族的系谱 由于2为患者，故1和2必然都为携带者。 根据分离律，3和5各有2/3的可能性为携带者，那么5和6为携带者的可能性各为2/31/2=1/3。 另外，假设已知这种遗传病在群体中的发病率也为1/10000，根据Hardy-Weinberg定律，可得群体中携带者的频率=1/50。,随机婚配时，夫妇双方同携带者的概率=1/31/50，其子女的发病风险=1/31/501/4=1/600。如果5与其姑表妹6近亲婚配，他们所生子女的发病风险=(1/3)21/4=1/36，比随机婚配时的发病风险提高了约17倍。,第四节 性连锁遗传病,控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。 它包括X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病它包括和Y连锁遗传病。,半合子（hemizygote）,男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子。,交叉遗传(criss-cross inheritance)现象,在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。,一、X连锁显性遗传病 (X-linked dominant，XD),如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的。 例：抗维生素D性佝偻病 设：致病基因-XR 正常基因-Xr XRXR XRXr XrXr XRY XrY 患者 患者 正常 患者 正常,抗维生素D性佝偻病患者的两种不同婚配方式及其传递规律,XD常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型 XA/Xa Xa/Y 儿子：1/2正常（Xa/Y） 1/2患者（XA/Y） 女儿：1/2正常（Xa/Xa） 1/2患者（XA/Xa） Xa/Xa XA/Y 儿子：全部正常（Xa/Y） 女儿：全部患者（XA/Xa）,XD遗传病系谱特点,（1） 患者双亲之一有病，多为女性患者 （2）连续遗传 （3）交叉遗传（男性患者的女儿全发病）,二、X连锁隐性遗传病 (X- linked recessive, XR),某种性状或疾病受X染色体上的隐性基因所控制，其遗传方式为XR。 例：红绿色盲 患者不能正确区分红色和绿色,设：色盲基因Xb 正常基因XB XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 携带者 患者 正常 患者,红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律,Pseudohypertrophic Muscular Dystrophy,Gower sign,Becker (BMD) MIM 300376,Duchenne (DMD) MIM 310200,XR遗传遗传特点 呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）。 患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者。 在父为患者，母为携带者时，子女有1/2机会得病。 呈交叉遗传。,XR常见的亲代婚配类型与子代类型,XA/XAXa/Y 女儿：肯定杂合子（XA/Xa） 儿子：正常（XA/Y） XA/XaXA/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y） XA/XaXa/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）,血友病A系谱,三、Y连锁(Y-linked)遗传病,如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种遗传病的传递方式称为Y连锁遗传病。 Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为全男性遗传。,Y-linked Inheritance,Holandric inheritance,Hairy Ears (MIM 425500),人类两种单基因性状或疾病伴随传递的现象是普遍存在的。当一个家系中同时存在两种单基因遗传病时，就要考虑这两种疾病伴随遗传的情况，它将有助于估测家系中后代发病情况，确定基因连锁关系，便于基因定位。至于两种疾病按什么规律向后代传递，则取决于控制这两种遗传病的基因是否在同一染色体上。,第五节 两种单基因性状或 疾病的伴随传递,一 、两种单基因性状或疾病的自由组合,如果一个家系中同时存在两种单基因遗传病，而且控制这两种遗传病的基因位于不同对的染色体上，则它们按照孟德尔自由组合律独立遗传。,二 、两种单基因性状或疾病的连锁与交换,如果一个家系同时存在两种单基因遗传病，而且控制这两种疾病的基因位于同一对染色体上，那么这两种基因将按连锁与交换规律传递，而子代中两种疾病或性状的组合要根据交换律而定。,第六节 影响单基因遗传病分析的几个问题,根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。,一、基因的多效性(pleiotropy),是指一个基因可以决定或影响多个性状。 *基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。 *在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。例如镰形红细胞贫血症。,二、遗传异质性与相邻基因综合征,遗传异质性(genetic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。 先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。,相邻基因综合征 (contiguous gene syndrome),相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量。 例：型BPES综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。,三、遗传早现 （genetic anticipation）,有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。 20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。 如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。,四、限性遗传(sex-limited inheritance),常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。 如男性性早熟(precocious puberty) (AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。,五、表观遗传学 (epigenetics),表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。DNA甲基化是其主要形式,可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。,表观遗传学有如下三个特点：,（1）可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传； （2）可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； （3）没有DNA序列的变化或不能用序列变化来解释。,DNA甲基化（DNA methylation）、基因组印记（genomic impriting）、组蛋白修饰、RNA干扰、基因沉默（gene silencing）等。 与基因突变一样，表观遗传修饰的异常也会引起细胞、组织、器官，乃至整个机体的结构和功能改变，甚至导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。它和DNA的改变所不同的是,许多表观遗传的改变是可逆的,这就为疾病的治疗提供了乐观的前景。,表观遗传现象包括：,（一）DNA甲基化（DNA methylation）,（三）基因组印记 （genomic impriting）,（二）组蛋白修饰 （histone modifications）,（四）RNA调控,（五）基因组印（genomic impriting）,亦称遗传印记（genetic imprinting），是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。,印记的开始,ICR1: 父系印记 ICR2: 母系印记,1. 父系印记基因: 来自父系的等位基因的表达被抑制 来自母系的等位基因表达 (mono-allelic) 2. 母系印记基因: 来自母系的等位基因的表达被抑制 来自父系的等位基因表达 (mono-allelic),基因印记,印记去除（去甲基化） 印记形成（重新甲基化） 印记维持（甲基化维持） 父源基因组的去甲基化是将甲基直接去除；而母源基因组的去甲基化则多数是因甲基转移酶DNMT1活性受阻而使甲基化维持失败。,印记过程,基因组印记的过程,母系 父系,（父源）基因组印记,常显 母源基因表达 当突变来自母亲时，个体受累 Angelman 综合征,Angelman 综合征,发育迟缓 智力低下 严重的语言障碍 步态共济失调，四