课件：第十四章抗溃疡药.ppt

第十四章 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs）,2019,-,1,概 述,2019,-,2,H1受体,H3受体,H2受体,中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习,H4受体,胃、十二指肠壁细胞膜 激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃壁细胞的质子泵胃酸和胃蛋白酶,小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏,支气管和胃肠道平滑肌 平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加，腺体分泌增多红肿,2019,-,3,酞茂异喹,组胺的体内生化途径,肥大细胞 嗜碱性粒细胞,2019,-,4,肥粒 大细 细胞 胞,抗原,IgE,组胺,其它过敏介质,磷脂酶,H1受体,过敏反应,抗过敏药 抗溃疡药,H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂,经典的 无中枢作用的,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,2019,-,5,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计约有5-10% 的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡 症状：胃液分泌过多，使胃壁消融损伤 对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程以及拮抗H2受体所产生的作用的认识H2受体拮抗剂,2019,-,6,常见的胃溃疡,2019,-,7,特殊类型的胃溃疡,2019,-,8,1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得,临床对抗溃疡药物的要求,2019,-,9,发病机制“平衡学说”,“平衡学说”：侵袭因素和防御因素 侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等 防御因素：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等,2019,-,10,针对侵袭因素的药物治疗,抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等 胃酸分泌抑制剂 70年代后 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 抗微生物药杀灭幽门螺杆菌药物,2019,-,11,针对防御因素的治疗,使用具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等），促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式,2019,-,12,胃酸分泌原理,2019,-,13,2019,-,14,抑制胃酸过量分泌的途径,H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,2019,-,15,40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节,第一节 H2受体拮抗剂 （ H2 Receptor Antagonists）,2019,-,16,20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体,盐酸苯海拉明,2019,-,17,1964年，以药理学家Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作 抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物,一、Cimetidine的药物设计,信心十足,2019,-,18,H2受体拮抗剂的发展,合理药物设计 Rational drug design,Histamine,H2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转,生理pH,提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度,N脒基组胺,激动/拮抗,提示：H2受体存在两个阴离子性质的部位。寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该距离要远些,2019,-,19,2019,-,20,SKF 91486 拮抗活性6-8倍，弱激动作用,SKF 91581 侧链无碱性，不具电荷而具极性，激动（-），弱拮抗,布立马胺（burimamide） 高选择性，H2受体拮抗剂 不可口服（100）,侧链氨基与受体的激动剂键合部位结合 末端氨基与受体的拮抗剂键合部位结合 咪唑键合部位 降低碱性可以提高拮抗活性,2019,-,21,动态构效关系分析,吸电子基 有利于型 推电子基 有利于型,2019,-,22,布立马胺的主要质点之一是阳离子（40%），1，4-互变异构体最少；而组胺的主要质点是1，4- 互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%） 两者占优势的质点各不相同,布立马胺的构效关系,2019,-,23,研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的1，4-互变异构体，则拮抗作用可能增强 明确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加1，4-互变异构体的量,2019,-,24,将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链 在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特,得到甲硫米特,2019,-,25,生理pH下，甲硫米特的1，4-异构体占优势,体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性强度和安全性都达到临床试用的要求,甲硫米特证实了设想,2019,-,26,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止,“我们接到公司的电话， 说甲硫米特遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,甲硫米特被枪毙,2019,-,27,拮抗作用增强 活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏,2019,-,28,西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡药新领域,2019,-,29,西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市，“重磅炸弹” 长期应用可引起轻微的性功能障碍及乳房发育,2019,-,30,2019,-,31,2019,-,32,2005年诺贝尔生理学/医学奖,Barry J. Marshell J. Robin Warren（Australia） 消化性溃疡的细菌学说：胃部有幽门螺旋杆菌的感染,2019,-,33,二、H2受体拮抗剂的结构类型,咪唑类（第一代）,西咪替丁（cimetidine）,2019,-,34,性质,1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH9 2氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温100加热2小时，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基氨甲酰胍加热胍 3代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化 4对细胞色素P-450有抑制作用,2019,-,35,呋喃类（第二代）,Glaxo 1982年上市 me-too drug 抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低 打破了咪唑环是H2受体拮抗剂的必要结构的设定,2019,-,36,2. 室温干燥条件稳定 3. 代谢：N-氧化，S-氧化和N-去甲基 用途： 用于治疗胃及十二指肠溃疡等 副作用较小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小 具有高效、速效、长效的特点,性质： 1反式有效，顺式无活性,2019,-,37,噻唑类（第三代）,胍基增加了与受体的结合力,1986年 作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍 抑制胃蛋白酶分泌,2019,-,38,1987年上市 作用为西咪替丁的3-4倍，生物利用度为90-100%,2019,-,39,哌啶甲苯类,雷尼替丁的5-10倍 慢性毒性大,1986年上市 西咪替丁的4-6倍 极性平面基团,2019,-,40,西咪替丁的10倍，长效 具粘膜保护作用,2019,-,41,三、H2受体拮抗剂的构效关系,碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键 中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链或刚性环。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关,2019,-,42,四、雷尼替丁的合成,2019,-,43,第二节 质子泵抑制剂,H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸,2019,-,44,奥美拉唑的发现,2019,-,45,奥美拉唑,苯并咪唑,吡啶环,亚磺酰基,1. 1998年上市 2. 具有弱碱性 3. 亚砜具有手性，(S)-(-)异构体（埃索美拉唑），药用（）,苯并咪唑,2019,-,46,2019,-,47,4. 前药在胃壁细胞内氢离子的影响下，重排成活性形式,奥美拉唑前药循环,2019,-,48,5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，动物实验中发现可导致胃癌，临床不宜长期服用 6. 奥美拉唑的临床应用： 幽门螺旋杆菌 二联：奥美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率7394 三联：二联+甲硝唑 根治率96.498.1 治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，治愈率高于H2受体拮抗剂 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,2019,-,49,其它药物,新突破高效、速效、安全,2019,-,50,杂环稠合咪唑类,2019,-,51,2019,-,52,奥美拉唑的合成,2019,-,53,本章重点提示,抗溃疡药物的分类 H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点 合成,2019,-,54,三、前列腺素类化合物,2019,-,55,PGE1类,2019,-,56,PGE2类,2019,-,57,雷尼替丁的顺反异构,2019,-,58,后面内