课件：【医学超级全】第章中枢神经系统脱髓鞘疾病.ppt

,神经病学,第十一章 中枢神经系统脱髓鞘疾病,Demyelinating Diseases of the Central Nervous System,髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘组成&生理功能,髓鞘的生理功能,脱髓鞘疾病(demyelinative diseases): 一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要 特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现,神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性 分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞浸润 神经细胞轴突&支持组织保持相对完整,病理 特点,脱髓鞘疾病概念,Schilder病 坏死性出血性白质脑炎 轴突&髓鞘损害均严重, 仍在本组讨论,神经脱髓鞘示意图,神经脱髓鞘示意图,正常髓鞘 的脱髓鞘病,原发性,继发性,多发性硬化 视神经脊髓炎 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎,缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤肿瘤等),髓鞘形成 障碍性疾病,异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的 炎细胞浸润,中枢神经系统脱髓鞘病分类,第一节 多发性硬化 Multiple Sclerosis, MS,发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万,MS主要临床特点,MS是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点, 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病,CNS散在分布的多数 病灶 病程中缓解复发 症状体征空间多发性 &病程时间多发性,概念,流行病学: MS与儿童期病毒感染有关, 如嗜神经 病毒(麻疹病毒), 但MS脑组织未分离出病毒,迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病,用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠, 造成MS 实验动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠, 也可 引起EAE,1. 病毒感染&自身免疫,病因&发病机制,分子模拟学说 (molecular mimicry),感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞 存在共同抗原 病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸 序列相同或极相近 T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应脱髓鞘病变,1. 病毒感染&自身免疫,病因&发病机制,MS有明显家族倾向 两同胞可同时罹患 约15%的MS患者有一患病亲属 患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍,MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用, 决定MS发病风险,2. 遗传因素,病因&发病机制,MS发病率随纬度增高而呈增加趋势,MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关,3. 环境因素,病因&发病机制,发病率: 北欧北美澳洲温带约100:10万(1:1000), 亚洲&非洲约5:10万,中国预测为2:10万, 面对较大的人口基数, MS仍是严峻问题,MS与6号染色体HLA-DR位点相关 表达最强的是HLA-DR2,MS流行病学受人种遗传影响 爱斯基摩人西伯利亚雅库特人非洲班图人 吉普赛人不罹患MS,流行病学,脑&脊髓冠状切面: 粉灰色 分散的形态各异脱髓鞘病 灶, 直径120mm, 半卵圆中 心&脑室周围, 侧脑室前角 最多见 早期: 缺乏炎性细胞反应, 病灶色淡边界不清, 称影斑 (shadow plaque) 我国急性病例多见软化坏 死灶, 呈海绵状空洞, 与欧 美典型硬化斑不同,大脑白质脊髓脑干 小脑视神经&视交叉,病理,局灶性散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸润, 反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,病理,临床特点,年龄和性别：20-40岁起病，男女=1 2 亚急性起病多，我国急性亚急性较多 MS临床特征 表现为时间和空间多发性,临床表现,1个肢体无力麻木刺痛感 单眼突发视力丧失视物模糊&复视, 平衡障碍 膀胱功能障碍(尿急或不畅) 急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失 持续数d数w消失, 缓解期数mon数y,1. 首发症状,临床表现,MS临床特点,要点提示,MS患者的体征多于症状, 患者主诉一侧下肢 无力走路不稳&麻木感, 检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski征 眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干 病灶, 是高度提示MS的两个体征,2. 复发,感染可引起复发 女性分娩后3个月易复发 体温升高能使稳定的病情暂时恶化 复发次数可多达10余次或更多, 多次复发后无 力僵硬感觉障碍肢体不稳视觉损害&尿失禁 可愈来愈重,临床表现,(3) 眼震多水平或水平+旋转, 复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合征 少见: 中枢性&周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕 构音障碍吞咽困难,3. 常见的症状体征,临床表现,(1) 常见不对称痉挛性轻截瘫, 下肢无力&沉重感,(2) 视力障碍自一侧, 再侵犯另侧; 或两眼先后受累 发病较急, 常缓解-复发, 数周后可恢复,3. 常见的症状体征,临床表现,(5) 半数病例共济失调, Charcot三主征(眼震意向 震颤吟诗样语言), 仅见于部分晚期患者,(4) 半数患者感觉障碍, 麻木、刺痛、蚁走感等，包括深感觉障碍& Romberg征,(6) 神经电生理证实, MS可合并周围N损害, 如PN 多发性单N病,(7) 可出现欣快兴奋抑郁易怒淡漠嗜睡强哭强笑反应迟钝重复语言猜疑迫害妄想等,3. 常见的症状体征,临床表现,失语症 偏盲 锥体外系运动障碍 严重肌萎缩&肌束颤动,MS极罕见的症状, 可作为除外标准,Lhermitte征 颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱 放散大腿&足(颈髓受累征象),年轻患者典型三叉神经痛, 双侧应高度怀疑,4. MS发作性症状,球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现 常见单肢痛性痉挛发作眼前闪光强直性发作阵发性瘙痒广泛面肌痉挛构音障碍&共济失调等, 但极少以首发症状出现,临床表现,不对称性痉挛性轻截瘫 视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累 眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹 眼球震颤 感觉障碍:不对称性或杂乱性 束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛 共济失调 Charcot三联征,临床表现,MS特征性症状&体征(8点),表10-1 MS与治疗决策有关的临床病程分型,临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关,临床表现,CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis) &正常(一般50106/L 此值应考虑其他疾病而非MS 约40%MS病例CSF-Pr轻度增高,可为MS临床诊断提供重要证据 为其他方法无法取代,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,(2) IgG鞘内合成检测 MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成,CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标) CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb,IgG指数0.7提示鞘内合成, 约70%MS患者(+),CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,CSF-IgG寡克隆带(OB) (IgG鞘内合成定性指标) 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术 OB阳性率达95%,(2) IgG鞘内合成检测,CSF-OB并非MS特有 Lyme 病神经梅毒SSPEHIV感染&多种结缔组 织病CSF也可检出,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,同时检测CSF & S CSF-OB(+), S-OB() 才支持MS诊断,(2) IgG鞘内合成检测,1. 脑脊液(CSF)检查,辅助检查,视觉诱发电位(VEP) 脑干听觉诱发电位(BAEP) 体感诱发电位(SEP) 50%90%的MS患者可有一&多项异常,MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长, 波幅降低,2. 诱发电位,辅助检查,大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI 高信号 多位于侧脑室体部 前角&后角周围 半卵圆中心胼胝体, 或为融合斑 可有强化,3. MRI检查,图10-1 MS患者MRI显示脑 室周围白质多发斑块并强化,辅助检查,图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,3. MRI检查,辅助检查,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,辅助检查,3. MRI检查,目前国内尚无MS诊断标准 Poser(1983)MS诊断标准可简化如表10-2:,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,确诊MS准则 缓解-复发病史 症状体征提示CNS一个以上分离病灶,表10-2 Poser(1983)的MS诊断标准,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,MS临床特点,要点提示,缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上 的分离病灶 是长期以来指导临床医生确诊MS的准则,脑动脉炎 系统性红斑狼疮 Sjgren综合征 神经白塞病等 可通过病史MRI&DSA鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 复发性疾病,颇似亚急性进展的 脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别,进展缓慢的脑干胶质瘤,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(2) 脑干胶质瘤,脊髓病&脑病 MRI多发白质病变 流行病史可资鉴别,Lyme病的MRI,T2,T2,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 神经莱姆病,脊髓压迫症 进行性痉挛性截瘫, 伴后索损害 与脊髓型MS鉴别 脊髓MRI可确诊,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(4) 颈椎病,部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管 锥体束&小脑功能缺损,T1,T1,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(5) Arnold-Chiari畸形,CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损 类似MS斑块 但CSF无OB 病情不缓解,2例淋巴瘤的MRI影像,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(7) 大脑淋巴瘤,Balo同心圆性硬化(concentric sclerosis of Balo) Balo病, 少见, MS变异型 特异性病理改变: 大脑白质脱髓鞘病变,病理特点: 脱髓鞘&正常髓鞘相间 形成整齐的同心圆状(如树木年轮) 镜下: 小静脉周围淋巴C浸润,同心圆性硬化,治疗可试用 皮质类固醇激素,多数病例仅存活数周至数月,患者多青壮年, 亚急性起病 首发症状: 精神智能障碍, 如沉默寡言淡漠反应 迟钝无故发笑&重复语言 轻偏瘫失语眼外肌麻痹眼球浮动&假性球麻痹 可见轻偏瘫肌张力增高&病理征等,同心圆性硬化,临床表现,洋葱头样&树木年轮样 直径1.5 3cm, 脱髓鞘区 与相对正常髓鞘区相间,MRI显示,同心圆性硬化,同心圆硬化 MRI表现: 环型同心圆 强化 FLAIR更著,MRI显示,同心圆性硬化,1. 药物治疗,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化&缓解期复发 晚期对症&支持疗法, 减轻神经功能障碍带 来痛苦,治疗,目的,抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 加速急性复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用,甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法 成人中重症复发病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注, 35d一疗程, 泼尼松1mg/(kg.d)p.o, 4-6周逐渐减量,泼尼松 80mg/dp.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d减10mg, 1疗程46w(发作较轻病人),(1) 皮质类固醇,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,IFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效,IFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用 药批准在美国&欧洲上市,IFN- b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 IFN-b1b缺少一个糖基, 17位由丝氨酸取代半胱氨酸,免疫调节作用 抑制细胞免疫,(2) b-干扰素疗法,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,耐受性较好 发生残疾较轻,IFN-b1a (Rebif)治疗首次发作MS: 22mg & 44mg, 皮下注射, 12次/w,IFN-b1a (Rebif)确诊的RRMS: 22mg, 23次/w,(2) b-干扰素疗法,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,IFN-b1b可引起注射部位红肿触痛, 偶引起局部坏死 血清转氨酶轻度白细胞减少&贫血, 妊娠应立即停药,IFN-b1a & IFN-b1b 通常需持续用药2年以上 用药3年疗效下降,IFN-b1a可引起注射部位红肿疼痛肝功能损害, 严重过敏反应如呼吸困难,常见副作用: 流感样症状 持续2448h, 23mon后通常不再发生,(2) b-干扰素疗法,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,国际MS协会推荐,(3) 醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate),是人工合成的亲和力天然MBP的无毒类似物 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法,20mg/次/d, 皮下注射,注射部位可产生红斑, 约15%病人注射后出现 暂时性面红呼吸困难胸闷心悸&焦虑等,治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,Glatiramer acetate & IFN-b 作为MS复发期首选治疗,23mg/(kgd)p.o 可降低MS复发率 不影响残疾的进展,(4) 硫唑嘌呤(azathioprine),治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,0.4g/(kgd)35d 降低RRMS复发率疗效肯定 宜复发早期应用 根据病情加强治疗1次/mon, 0.4g/(kgd), 连续36mon,(5) 大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg),治疗,1. 药物治疗,复发-缓解(R-R)型MS,治疗方法尚不成熟, 皮质类固醇无效,可显著减轻病情恶化, 继发进展型疗效尤佳 临床中等疗效时毒性很小,可抑制细胞&体液免疫, 具有抗炎作用 慢性进展型+中-重度残疾MS患者,MTX 7.5mg/w, po, 治疗2年,(1) 氨甲蝶呤(methotrexate, MTX),治疗,1. 药物治疗,继发进展(SP)型MS,环磷酰胺 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS,(2) 抗肿瘤药 硫唑嘌呤(azathioprine) 环磷酰胺(cyclophosphamide) 可拉屈滨(cladribine) 米托蒽醌(mitoxantrone),有助于终止SP型MS进展,治疗,1. 药物治疗,继发进展(SP)型MS,剂量2.5mg/(kgd)之内, 5mg/(kgd)易发生肾中毒, 需监测血清肌酐水平(1.3mg/dl), 分23次, p.o 84%的患者出现肾脏毒性, 高血压常见,(3) 环孢霉素A (cyclosporine A),强力免疫抑制药, 可延迟完全致残时间,治疗,1. 药物治疗,继发进展(SP)型MS,最近临床及MRI研究提示 可降低SP型MS病情进展,(4) IFN-b1b(及可能IFN-b1a),确诊SPMS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg, 23次/w, 皮下注射,治疗,1. 药物治疗,继发进展(SP)型MS,血浆置换对暴发病例有用 随机对照试验显示, 慢性病例疗效不佳,特异性免疫调节治疗无效 主要是对症治疗,治疗,1. 药物治疗,原发进展型MS,疲劳是常见主诉, 金刚烷胺(100mg, 晨&午po) 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀西酞普兰),(1) 运动&物理治疗,保证足够的卧床休息 避免过劳, 尤其急性复发期,治疗,2. 对症治疗,氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride) 对尿潴留可能有用,(2) 严重膀胱直肠功能障碍,监测残余尿量是预防感染的重要措施,治疗,2. 对症治疗,(3) 严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛 可用氯苯氨丁酸(baclofen), po 安置微型泵&内置导管鞘内注射,姿势性震颤: 异烟肼300mg/d, po, 每周增300mg, 直至1200mg/d 合用吡哆醇100mg/d 卡马西平&氯硝西泮可能有效,治疗,2. 对症治疗,大多数MS患者预后较乐观 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍, 存活期长达2030年 少数可于数年内死亡,预后,急性发作后可部分恢复, 但无法预测复发的时间 女性40岁前发病, 视觉体感障碍等, 预后良好 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差,第二节 视神经脊髓炎 Neuromyelitis Optica, NMO,视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)是视神 经&脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘 病变,Devic(1894)复习了16例病例&他本人见到的1例 死亡病例, 临床特征: 急性或亚急性起病, 单眼或双眼失明 其前或其后数日数周伴横贯性或上升性脊髓炎 后称,概念,Devic病&Devic综合征,NMO是严重的单相病程(monophasic course) 但许多病例呈复发病程(relapsing course),白种人有MS种族易感性, 脑干病损为主 非白种人有NMO易感性, 视神经&脊髓损害常见 可能与遗传素质&种族差异有关,病因&发病机制不清 长期认为是MS的临床亚型,病因&发病机制,急性MS偶可出现视神经&脊髓受累 约25%的MS患者首发症状为突发球后视神经炎 NMO与MS关系有待阐明,病因&发病机制,NMO与MS不同 临床经过CSF &神经影像学特点,Wingerchuk等(1999)描述了71例NMO患者 疾病谱&临床索引事件(index events) 视神经炎&脊髓炎特点 CSF&血清学 MRI特征&长期病程评估,与经典MS不同 病变主要累及视神经视交叉脊髓(胸&颈段) 脊髓坏死形成空洞 胶质细胞增生不显著 坏死反映炎症过程严重,脱髓鞘硬化斑坏死 伴血管周围炎性C浸润,病理,临床表现,1. 发病年龄560岁, 2141岁最多, 也有儿童患者, 男女均可发病 特征性表现: 急性横贯性&播散性脊髓炎 双侧同时或相继发生视神经炎(optic neuritis, ON) 短时间内截瘫&失明, 病情进展迅速, 可有缓解- 复发,2. 急性起病(数h/数d) 单眼视力部分全部丧失 视力丧失前12d眶内疼痛, 眼球运动按压明显 眼底: 视神经乳头炎或球后视神经炎,亚急性起病12个月症状达高峰 少数呈慢性起病, 数月内视力逐渐丧失,临床表现,急性脊髓炎伴Lhermitte征阵发性强直性痉挛& 神经根痛见于约1/3复发型患者,临床常见播散性脊髓炎 体征呈不对称&不完全性 数h数d进展性轻截瘫, 双侧Babinski征 躯干感觉障碍平面&括约肌功能障碍等,3. 急性横贯性脊髓炎: 脊髓急性进行性炎症性 脱髓鞘病变 已证实多为MS, 呈单相型或慢性多相复发型,临床表现,4. 多数NMO为单相病程 70%的病例数d内出现截瘫 约半数患者受累眼发生全盲 少数患者为复发型病程, 其中约1/3发生截瘫, 约1/4视力受累 临床事