课件：第章生物转运和转化.ppt

1,食品毒理学 Food Toxicology,食品科技学院 食品质量与安全系 2015-2016,第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化 （Disposition of Xenobiotics）,掌握毒物在体内的来踪去路 熟悉毒物在体内的分布与贮存 掌握生物转化反应及意义,目的要求,生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义,主要内容,生物转运（Biotransport） 外源化学物依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，只是从接触部位吸收、转运进入血液，再转运至组织与脏器，最终转运到排泄器官离开机体的过程。,生物转化（Biotransformation） 是指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构和性质改变的过程。,代谢 (Metabolism),ADME Process,化学毒物的固有毒性和接触量； 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间（与化学毒物在体内的ADME过程有关）,化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素:,毒物代谢动力学 (toxicokinetics) 指以定量的方法研究外源化合物的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化。,毒物效应动力学(toxicodynamics) 指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。,外源性化学物的生物转运过程（吸收、分布、排泄）是通过生物膜屏障的过程。,一、生物膜的构成,生物膜：将细胞或细胞器与周围环境分割的一层半透薄膜。 细胞膜（质膜） 细胞器膜（核膜、线粒体膜、内质网膜等）,主要成分包括： 脂质双分子层 镶嵌在脂质中的蛋白成分 另有少量糖类通过共价键结合在脂质或蛋白质上 生物膜的多孔性 (4 nm 70 nm),简单扩散 膜孔滤过 易化扩散 主动运输 膜动转运,二、生物膜转运的方式,化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。 生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差。,特点： 顺浓度梯度，不需要消耗能量 不具有主动性，是一个简单的物理学过程,毒理学意义： 在一般情况下，大部分脂溶性物质是通过简单扩散进行生物转运。,外源化学物依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用，透过生物膜上亲水性孔道的过程。,影响因素：化学物分子量的大小 4nm孔道（大多数）通过 200的分子; 70nm孔道通过 60000分子。,毒理学意义： 水及一些溶于水而不溶于脂质的物质,主要通过滤过完成生物转运过程。,外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。,特点： 可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量； 转运过程需要载体参加,载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和； 主动转运有一定的选择性； 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，需要同一转运系统，即存在竞争性抑制。,不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程,特点： 由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量； 由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促进扩散。,胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用。,胞吐作用：运输小泡通过与细胞质膜的融合将内容物释放到细胞外基质的过程,称胞吐作用。 膜动转运也需要消耗能量,吸收（absorption）：是指外源性化学物经过各种途径透过机体生物膜进入血液的过程。,口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸收（如苯并芘，DDT）。,一、经消化道吸收,胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群（约有60种细菌对毒物有转化作用）,又称首过消除或第一关卡效应，指内服化合物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的量减少的现象。 舌下和直肠给药无首过消除。,空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡吸收为主。 不经过肝脏的首过作用，直接进入体循环而分布全身 主要通过简单扩散,气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同,二、经呼吸道吸收,气态毒物在血液中的溶解度,（一）气态毒物经肺吸收的影响因素,气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）,是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。,血气分配系数(blood-gas partition coefficient）,肺泡通气量与血流量的比值称为通气/血流比值,肺泡的通气量和血流量,（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素,粒子大小：气溶胶的直径10 m者多数被阻留在上呼吸道，而0.1 m 则由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡。 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收。,三、经皮肤吸收,1.毒物经皮吸收的两条途径： 外源化学物透过角质层，并由角质层进入乳头层和真 皮，并被吸收入血。 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器官，绕过表皮屏障 直接进入真皮。 2.毒物经皮吸收的两个不同阶段： 穿透相：穿过角质层的过程，单纯扩散，速度较慢； 吸收相：由真皮进入乳头毛细管过程。,理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液 皮肤血流速度和出汗状况； 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相； 机体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别 ；,3. 经皮肤吸收的主要影响因素,吸收方式：简单扩散 皮肤的通透性不高 如：氯仿可通过完整皮肤吸收引起肝损害； 有机磷农药和汞可经皮肤吸收引起中毒甚至死亡。,经眼吸收:局部作用先于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射,四、其他途径,分布（distribution）: 是指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。,一、毒物分布的毒理学意义,影响外源化学物分布的最关键因素： 器官或组织的血流量 对外源化学物的亲和力,影响分布的主要因素:,化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种屏障的影响,毒物分布的特点： 外源化学物在体内的分布属不均匀分布，不同化合物在体内的分布也不同，是探讨毒物毒理作用机制的基础。,贮存库（storage depot）：是指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。,二、毒物在组织中的贮存,双重意义： 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害,(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）,体内的主要储存库,2019/8/23,37,可编辑,三、特殊的屏障,血睾屏障（blood-testis barrier） 血胸腺屏障 (blood-thymus barrier) 血房水屏障 (blood-aqueous barrier),其他屏障,血脑屏障(blood-brain barrier),胎盘屏障(blood-placental barrier),39,血脑屏障是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。 血脑屏障的重要性: 在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能。,血脑屏障(blood-brain barrier),胎盘屏障是指位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞结构 至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有经胎盘致癌作用.,胎盘屏障(blood-placental barrier),大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎,生物半减期(biological half time): 简写为t1/2，是指外源化学物减少一半的时间即浓度或数量减少一半的时间。,排泄（excretion）：是外源化学物及其代谢物向机体外转运的过程。,一、经肾脏随尿液排泄,肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管排泌,主要排泄机理:,经肝脏代谢后得代谢物可释放进入血循环，或由肝实质细胞分泌进入胆汁而排泄 外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路： 1) 直接排出体外； 2) 肠肝循环,二、经肝脏随胆汁排泄,肠肝循环(enterohepatic circulation),是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。,毒理学意义：导致排泄速度减慢、延长生物半减期延长、毒作用持续时间延长.,其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢 与吸收速度相反,三、经肺随呼出气排泄,随各种分泌物，如汗，唾液、泪水和乳汁等排出。 乳汁排泄具有特殊毒理学意义 即一些方面由于婴儿对毒物的敏感性远高于成人；另一方面，婴儿可通过母乳或牛奶的浓缩摄入高浓度毒物。如：有机氯杀虫剂、乙醚、多氯联苯类、咖啡碱和某些重金属。,四、其他排泄途径,生物转运的毒理学意义,1.吸收与毒性： 进入体内毒物的量 吸收途径 吸收部位 2.分布与毒性: 器官组织中毒物的量 毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件 3.排泄与毒性: 促进外源化合物从体内排出，减少对机体的损伤。是脱离毒源的过程。,生物转化 (biotransformation): 又称代谢转化，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。,化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等（肝外代谢过程）。,一、生物转化和毒物代谢酶,生物转化的结果,二、生物转化的方式,大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性显著增强，且加速排泄，使对机体的毒性降低。,I相反应涉及暴露或引入一个极性基团（-OH，-COOH，-SH等），使水溶性增强，并可进行结合反应。,氧化作用(oxidation),微粒体混合功能氧化酶（MFO）：肝微粒体中最重要的一族氧化酶，又称微粒体单加氧酶系，是毒物在体内代谢的主要途径。 非微粒体混合功能氧化酶：肝组织线粒体、胞液和血浆中存在，专一性不强，催化含醇、醛和酮功能基团。 前列腺素生物合成过程中共氧化反应：在前列腺素生物合成过程中一些化学物可同时被氧化即发生共氧化作用。,混合功能氧化酶是一个复杂酶系，其中细胞色素P-450酶系催化反应的种类、底物的数量都高居各酶系首位。 需要一个氧分子，一个被还原为H2O，一个参入底物，与其结合。,微粒体混合功能氧化酶（MFO）,细胞色素P-450 (cytochrome P-450) ，缩写为CYP 是血红素蛋白的一种酶类。因细胞色素P-450含有的血红素铁在还原态时与CO结合形成的复合体的最大吸收波长在450nm而命名。 P-450在机体内的分布：在机体内广泛存在，最主要的器官是肝脏，其次如皮肤、肺等也存在。分布模式反映了生物的进化防御机制，即在毒物能够进入机体的所有的门户部位都有P-450分布。 P-450在细胞内的分布：主要位于内质网上，线粒体以及核膜中也存在P-450。,还原反应(reduction),硝基和偶氮还原反应 羰基还原反应 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原反应 醌还原反应 脱卤还原反应,毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原 反应不活跃，但在肠道细胞内是很活跃的。,还原反应类型：,水解作用(hydrolysis),许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解。 血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。 水解酶类型:,酯酶和酰胺酶 肽酶 环氧水化酶,在水解反应中水离解为氢离子和氢氧根离子并分别与化学毒物结合，不需要能量。 水解反应时许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。,结合反应:是进入机体的外源性化学物经过第一相反应，已经具有羟基、羧基、氨基等极性基团之后，与另外一些具有极性基团的内源化学物进一步结合的反应。 结合反应是化学毒物在机体内解毒的重要方式之一。 内源性化合物或集团是体内正常代谢过程中的产物。参与结合反应的必须是内源性化合物，由体外输入的不能结合。 在结合反应中需要有辅酶与转移酶的参与，并消耗代谢能量. 外源化合物的代谢过程可以直接发生结合反应，也可先经过氧化、还原或水解反应，然后再进行结合反应,结合反应(conjugation),结合反应类型:,葡萄糖醛酸结合（最常见） 硫酸结合 乙酰化作用 氨基酸结合 甲基化作用 谷胱甘肽结合,UDP-葡糖醛酸转移酶 磺基转移酶 乙酰基转移酶 甲基转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 酰基转移酶,使外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性 使其极性增强，脂溶性降低，加速其排泄过程,结合反应的后果:,物种差异和个体差异（遗传因素） 代谢酶的抑制和诱导（化学因素） 其它