课件：疾病的单基因遗传.ppt

1,第五章：单基因疾病的遗传 Monogenic Inheritance,2,单基因遗传病 人类基因病分类 多基因遗传病,3,单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder） 疾病的发生主要受一对等位基因控制。,4,5,系谱 （pedigree） 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,第一节 系谱与系谱分析,6,先证者（proband） 是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,7,系谱分析 根据系谱对某遗传病或性状在家系后代的分离及传递方式进行分析。 回顾性分析：确定遗传因素作用、遗传方式 前瞻性遗传咨询：评估家庭成员患病风险或再发分析,8,常用的系谱符号,9,致病基因位于常染色体（1-22号）。 致病基因决定的是显性性状，杂合子即发病。,第二节： 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant,AD),10,一、 Huntington 舞蹈病 1872年由Huntington 首次报道,11,Huntington 舞蹈病 发病年龄：30-45岁 症状：进行性加重的持续性非自主运动、精神异常、智力障碍，由大脑基底神经节结构异常所致 发病原因：4p16.3的Huntingtin 基因编码区（CAG）n动态突变，导致脑细胞神经元持续退化,12,小电影,Huntington病： 20岁发病占1%，40岁发病占38%，64岁发病占94%。,13,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),遗传早现 : 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象,14,二、婚配类型与子代发病风险 杂合子患者与正常人婚配图解,15,短指（趾）症A1型,16,三、常染色体完全显性遗传的特征 男女均可患病 患者双亲必有一个为患者，但绝大多数为杂合子 患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者 通常连续几代都可以看到患者，即连续传递 双亲无病时，子女一般不会患病。,17,致病基因位于常染色体 遗传方式为隐性，只有隐性致病基因纯合子才发病 带有隐性致病基因的杂合子不发病，但可将致病基因传递给后代，称携带者。,第三节 常染色体隐性遗传病的遗传（autosomal recessive,AR）,18,一、 Tay-Sachs病：黑矇性痴呆,神经节苷脂GM2贮积症1型 发病年龄：3-6个月，多见于犹太人。 症状：重度精神运动发育障碍，癫痫、瘫痪、痴呆和失明，多2-3岁死亡。,19,发病原因：氨基己糖苷酶A亚基基因突变，导致酶活性丧失，不能降解神经节苷脂，代谢底物堆积。,20,婴儿黑朦性痴呆,患者眼底病变,21,二、婚配类型与子代发病风险,1. 杂合子携带者之间婚配图解,22,2. 携带者与正常人婚配图解,23,3. 携带者与患者婚配图解,24,三、常染色体完全隐性遗传的特征,男女发病机会相等。 散发的，看不到连续传递现象,25,患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者； 近亲婚配时，发病率高。,26,例如：肝豆状核变性,27,四、常染色体隐性遗传病分析时注意的两个问题,1. 临床对患者同胞的发病估计常高于预期1/4 不完全确认所致：无患病子女的家庭被漏检 如：夫妇为携带者， （1）生1个正常可能3/4,被漏检。,28,（2）若生2个孩子： 两个孩子都患病的可能：1/41/4=1/16 一个孩子正常，另一个患病的可能： （1/43/4）+ （3/4 1/4 ）=6/16 两个孩子都正常的可能：3/43/4=9/16（可能被漏检） 子女患病比例：7/16， 高于预期1/4,29,2. 近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病发病风险 亲缘系数：两个近亲个体在某一基因座位上具有相同基因的概率。 一级亲属：亲子、同胞 1/2 二级亲属：祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女、子女的子女 1/4 三级亲属：1/8,30,例：一AR遗传病，群体中携带率为1/100， 携带者随机婚配后代发病率为 11/100 1/4=1/400 携带者与其表亲（三级亲属）婚配后代发病率为 1 1/8 1/4=1/32,31,2：患者 I1 .I2：携带者 3、5：携带者2/3 5 6：携带者1/3,群体中发病频率为1/10000,随机婚配出现患儿： 1/3 1/10000 1/4 =1/120000,表亲婚配出现患儿： 1/3 1/3 1/4=1/36,练习题,32,1为患者。 设群体携带者为1/50，3与4近亲婚配与非近亲婚配的情况 假设5是患者， 3与4近亲婚配与非近亲婚配的情况,33,1、 2为携带者， 3为携带者的几率是1/2， 4为携带者的几率是1/8。 3与4近亲婚配后代发病风险为：1/21/8 1/4=1/64,2、设群体携带者为1/50 3随机婚配后代发病风险为： 1/21/501/4=1/400 4随机婚配后代发病风险为： 1/8 1/50 1/4=1/1600,34,后代发病率为1/31/31/4=1/36 非近亲婚配：1/31/501/4=1/600,假设5是患者，1和2肯定是携带者，2、 3携带者几率为2/3, 3、4携带者几率为1/3,35,假设 2的姐姐是患者， 2与3近亲婚配子女发病风险怎样？,36,2、 3子女的发病风险为：2/31/41/4=1/24, 1患者， 2为携带者的几率为2/3 3为携带者的几率为1/4,37,致病基因位于X染色体上 女性杂合子即可发病 交叉遗传：男性患者遗传自母亲，而只能遗传给女儿,第四节：X连锁显性遗传病的遗传,38,一、X连锁显性遗传病典型系谱,39,一、低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素D佝偻病）,发病年龄：1岁左右 症状：O型腿和X型腿，可有进行性骨骼发育畸形、多发骨折等,40,致病原因：X染色体上致病基因突变，导致肾小管对磷酸盐的再吸收，导致血磷下降，尿磷增高，肠道对磷钙吸收不良，形成佝偻病。,41,二、婚配类型与子代发病风险,1. 女性杂合子患者与正常男性婚配,42,2. 正常女性与男性患者婚配,43,三、X连锁显性遗传特点：,人群中女性患者约为男性患者2倍，前者病情较轻 患者的双亲中必有1名是患者 男性患者的女儿全部为患者，儿子全部正常 女性患者（杂合子）子女中各有50可能是患者 系谱中常可看到连续传递现象,44,第五节： X连锁隐性遗传病的遗传,2019/8/24,45,可编辑,46,一、血友病A 发病年龄：儿童期 症状：凝血障碍所致多发性出血 发病原因：凝血因子基因突变导致该蛋白缺乏，引起凝血障碍。,47,二、假肥大性肌营养不良（DMD）： 小腿肌营养不良，近侧肌消瘦，肌肉萎缩，面和手部肌肉不受损害，腓肠肌脂肪堆积，假肥大。,48,二、婚配类型与子代发病风险,1.正常女性携带者与正常男性婚配,49,2.正常女性与男性患者婚配,50,三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：,男性患者女性患者多，系谱中往往只有男性患者； 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者； （交叉遗传）,51,3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者； 4.如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,52,例如：鱼鳞病,53,例如：色盲,54,第六节、Y连锁遗传病的遗传典型,55,二、Y连锁遗传病的遗传特点：,全男性遗传。,56,三、Y连锁遗传病的遗传举例,例如：外耳道多毛,57,第七节 影响单基因遗传病分析的因素,不完全显性 共显性 延迟显性 不规则显性 表现度 基因的多效性 遗传异质性,同一基因可产生显性或隐性突变 遗传早现 遗传印记 从性遗传 限性遗传 X-染色体失活 拟表型,58,（一）不完全显性遗传 incomplete dominace 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子表现介于显性纯合子和隐性纯合子的表现型之间。,59,设 ：显性基因T ， 隐性基因t 尝味浓度 TT 1/7500001/3000000 PTC尝味者 Tt 1/50000 PTC杂合尝味者 tt 1/24000 PTC味盲,举例：苯硫脲（PTC）尝味能力 PTC是一种白色结晶状物质，由于含 NC=S 而有苦涩味,60,举例：软骨发育不全 纯合子一般死胎或死亡，杂合子表现症状。 临床症状：长骨干骺端软骨形成障碍，软骨 内成骨变粗，影响骨长度，表现矮小，四肢 粗短，大头，塌鼻梁，腰前突，臂后突。,61,（二）共显性（codominance） 一对等位基因，彼此之间无显隐性的区别， 在杂合子状态时两种基因的作用都能表达。,62,复等位基因：一个群体中一种遗传性状由 两个以上等位基因控制，而这些决定同一 遗传性状的等位基因在每个个体中只具有 任何两个基因（与多基因遗传区别）。,举例：ABO血型，基因为IA、IB、i为复等位 基因，位于9q34。,63,例如：ABO血型(IA与 IB共显性） 血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii,64,（三）延迟显性 delayed dominance 某些带有显性致病基因的杂合体并非出生后即表现出来，而是到晚期才表现症状。 例如：Huntington舞蹈病常于30-40岁间发病。,65,（四）不规则显性遗传 在一些常染色体显性遗传病中，杂合体由于某种原因不表现出相应的症状或表现程度有差异。 因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。,66,外显率：群体中某一基因表现出相应表型的百分比。100%为完全外显。小于100%为外显不全或不完全外显。 原因：修饰基因对主基因的作用，环境影响。,67,以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。,68,（五）表现度 expressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。,69,例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。,70,表现度和外显率区别： 外显率：表达与否，质 表现度：表达程度，量,71,（六）基因多效性 genetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。,72,例如： 半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障 肝豆状核变性：肝损伤/神经异常,73,（七）遗传异质性 genetic heterogeneity 一种性状可以由多个不同的基因控制。 基因座异质性 等位基因异质性,74,基因座异质性： 同一疾病由不同基因座突变引起 例如：智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症（AD） 脆性X综合征 （X-LINK）,75,等位基因异质性： 同一疾病由同一基因座不同突变引起 例如：Duchenne肌营养不良和Becker肌营养不良均由dystrophin基因不同改变引起,76,举例： 先天性聋哑AR，但先天性聋哑的夫妇出生小孩是正常的？,77,（八）同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。,78,例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血 127谷氨酰胺脯氨酸，+-Houston-地中海贫血 AD 26谷氨酸赖氨酸，+-E-地中海贫血, AR,79,（九）遗传早现 anticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。 （CAG）n 动态突变造成,80,例如：脊髓小脑共济失调型,81,（十）遗传印迹 genetic imprinting 指来自双亲的基因存在着功能上的差异，因 而子女来自父方或母方的基因表达可以不同。,82,例如： Huntington舞蹈病： 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象 强直性肌萎缩： 母亲传递 呈早发现象 父亲传递 不呈早发现象,83,（十一）从性遗传 sex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。,84,例如：秃发（AD）： 除基因控制，还受体内雄激素水平影响,85,（十二）限性遗传 sex-limited inheritance 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。 例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。,86,（十三）X染色体失活 X inactivation 即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。 X