课件：中国专家共识更新终稿.ppt

,他汀类药物预防缺血性卒中/TIA的中国专家共识,更新版,背景,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议发表后：,新证据不断涌现 SPARCL不同卒中亚型的分析 SPARCL颈动脉狭窄亚组分析 SPARCL降LDL-C亚组分析 SPARCL出血亚组分析 2007和2008的两项meta分析,国外指南相继更新 2008 ESO指南更新 2008 AHA/ASA指南更新,新证据为澄清观念提供了支持,2007版专家建议有待澄清之处： 是否所有缺血性卒中亚型都能从他汀治疗中获益？ 缺血性卒中/TIA同时存在动脉粥样硬化证据 （但非易损斑块证据）如何分层？ 他汀治疗的脑出血问题需进一步澄清,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家组.中华内科杂志，2007;46(1):81-3,专家共识更新版主要内容,胆固醇与卒中关系 他汀对卒中一级预防的作用 他汀对卒中二级预防的作用 他汀安全性,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),胆固醇与卒中关系 他汀用于卒中一级预防 他汀用于卒中二级预防 他汀安全性,专家共识更新版主要内容,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,卒中/TIA,事件,单核细胞,病理学机制提示，胆固醇与卒中有相关性,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,160 (4.1),160-199 (4.1-5.2),200-239 (5.2-6.2),240-279 (6.2-7.2), 280 (7.2),血清胆固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,流行病学研究显示： 胆固醇水平与缺血性卒中相关,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%,他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低,共识1：胆固醇与卒中的关系,胆固醇水平增加是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一 LDL-C的升高与缺血性卒中发生密切相关，降低LDL-C是减少缺血性卒中风险的有效手段之一,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),胆固醇与卒中关系 他汀对卒中一级预防的作用 他汀对卒中二级预防的作用 他汀安全性,专家建议更新版主要内容,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,他汀能够减少21%卒中危险性,降压治疗,阿托伐他汀10mg 降脂治疗,40%,冠心病,在降压治疗的基础上，阿托伐他汀进一步降低高血压患者冠心病和脑卒中,脑卒中,16%,27%,36%,Sever PS Lancet 2003;361:1149-1158. et al.,p=0.0005,p=0.0236,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),阿托伐他汀*,48% (11-69),39 (2.8%),脑卒中,31% (16-59),34 (2.4%),冠脉血管重建,36% (9-55),77 (5.5%),急性冠脉事件,37% (17-52) p=0.001,127 (9.0%),主要终点,危险性比率 危险降低 (CI),安慰剂*,事件,* N (% 随机化后病人),.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰剂更好,阿托伐他汀显著降低糖尿病患者卒中风险48%,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,ESO指南2008有关卒中一级预防的推荐,The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）,他汀通过多种机制防治卒中,稳定/逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL,改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶,降低LDL-C 获益35-80%,降压 减少心梗 减少左室附壁血栓,他汀,Amarenco P et al. Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 1):8188,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年,LDL-C降低幅度（%）,PLAC1(A),ARBITER(C),KAPS(A),LPD(A),CAUS(A),ACAPS(A),REGFESS(A),ASAP(C),ASAP(A),MARS(A),AFBITER(A),RBGRESS(C),ACAPS(C),CAJUS(C),KAPS(C),PLACII(C),MARS(C),URD(C),IMT变化（%/年）,LPD(C),阿托伐他汀20mg/日 能够稳定颈动脉斑块,“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”,各参数的降低百分比（%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,安慰剂（n=30）,阿托伐他汀 20mg(n=29),Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,LDL-C,135 88 mg/dl,ATROCAP：,阿托伐他汀80mg/日 强化降脂逆转颈动脉斑块,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,与基线相比P=0.0017,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,与基线相比P=0.0005,LDL-C,降低 幅度 50%,ASAP：,共识2：卒中一级预防共识,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）； 胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（ ，A ）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),卒中一级预防 启动他汀的LDL-C水平及治疗方案,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),专家共识更新版主要内容,胆固醇与卒中关系 他汀对卒中一级预防的作用 他汀对卒中二级预防的作用 他汀安全性,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),动脉粥样硬化性卒中/TIA 应按冠心病等危症处理,Meadows TA, et al.Circ Res. 2007;100:1261-1275,卒中/TIA,冠心病：心绞痛、心梗,肾动脉狭窄或堵塞,外周动脉疾病,NCEP ATPIII： 动脉粥样硬化是一种全身系统性疾病，基于动脉粥样硬化性卒中、TIA应作为冠心病的等危症处理。,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA, 2001,285:2486-2497.,NCEP ATPIII ：,NCEP ATPIII.5 ：冠心病防治分层,冠心病等危症包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、症状性颈动脉病、糖尿病等,缺血性卒中,Grundy SM, Cleeman JI, et al. Circulation. 2004;110:227-39,2006年医学界的十大要事之一：,首次证实他汀在卒中二级预防中的作用,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL：针对卒中患者的他汀研究,一级预防 无卒中/TIA病史,二级预防 有卒中/TIA病史,4S,LIPID,CARE,MIRACL,GREACE,WOSCOPS,ALLHAT,AFCAPS/TexCAPS,CARDS,TNT1,IDEAL1,PROSPER2,HPS2,ASCOT1,二级预防 有冠心病史,一级预防 无冠心病史,有些患者有卒中病史 混合一级预防和二级预防人群,4S: Scandinavian Simvastain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.; LIPID: LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; CARE: Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;336:1001-1009; MIRACL: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;265:1711-1718; GREACE: Athytos VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-228; WOSCOPS: Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; ALLHAT-LLT: ALLHAT Officers JAMA. 2002;288:2988-3007; AFCAPS/TexCAPS: Downs JR, et al. JAMA. 1996;279:1615-22; CARDS: Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696; TNT: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; PROSPER: Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; : SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL：研究设计,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者,全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA 无CHD史 LDL-C100mg/dl并190mg/dl,4731名患者,双盲阶段,主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,随访期间LDL-C变化,基线LDL-C:133mg/dl,140,120,60,20,0,平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,1月,基线,3月,6月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,研究 结束,安慰剂129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治疗后平均LDL-C水平,-7%,-38%,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,主要终点： 阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中再发风险,16,12,8,4,0,致死性或非致死性卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16 P=0.03,HR, 0.84 (95%CI, 0.71-0.99),Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,次要终点： 再发生卒中或TIA风险降低23%,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,1,0,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,安慰剂,阿托伐他汀,23 P0.001,HR, 0.77(95%CI, 0.67-0.88),Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,次要终点： 主要冠脉事件风险降低35%,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,8,6,4,2,主要冠脉事件(%),0,0,1,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,安慰剂,阿托伐他汀,35 P=0.003,HR, 0.65(95%CI, 0.49-0.87),8,2019/8/31,31,可编辑,基于SPARCL 研究证据， AHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群,2006卒中二级预防指南,2008年更新指南,卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。,基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。,Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.,是否所有缺血性卒中亚型都能从他汀治疗获益？,缺血性卒中,穿支动脉病 （腔隙性）,心源性栓塞,隐匿性卒中,其他不常见原因,动脉粥样硬化 性脑血管病,低灌注,动脉源性栓塞,心房纤颤 瓣膜病 心室血栓 其他,血栓前状态 夹层 动脉炎 偏头痛/血管痉挛 药物滥用 其他,评估他汀治疗能否使所有卒中亚型获益?,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,卒中亚型分析,各卒中亚型具有同样高的再发卒中风险,卒中亚型 HR（95CI） P值 大血管卒中 TIA 0.51(0.39,0.65) 0.0007 出血性卒中 0.95(0.53,1.62) 0.7979 小血管卒中 0.90(0.72,1.13) 0.3818 不明原因 0.77(0.60,0.99) 0.0416,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,危险比率,HR：与大血管卒中相关的风险比,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,阿托伐他汀一致性降低 各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,16,30,19,15,13,出血性亚组,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),HR: 3.24(1.01,10.4),各卒中亚型再发卒中风险的变化,结论,阿托伐他汀80mg/日能够预防卒中再发及其他心血管事件的发生，与基线时缺血性卒中的亚型无关 小血管卒中亚组与大血管卒中亚组有着相似的再发卒中和冠心病发生风险，因此，与大血管卒中一样，小血管卒中也需强化预防策略，包括强化他汀治疗,Goldstein et al. Neurology. 2007;Dec12 epub,支持他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同,ESO 2008 指南,非心源性栓塞性卒中均推荐他汀治疗,The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507.,支持卒中合并动脉粥样硬化应强化他汀治疗,颈动脉粥样硬化亚组分析,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,阿托伐他汀能更大幅度降低 合并颈动脉狭窄的卒中患者的事件风险,冠心病事件和主要冠脉事件,全部卒中/TIA患者,合并颈动脉狭窄的 卒中/TIA患者,33%,16%,卒 中,42%,35%,P=0.03,P=0.02,P=0.003,P0.0001,冠心病事件和主要冠脉事件,入选患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜切除术 也显著降低,0,1,2,3,4,5,100 98 96 94 92,阿托伐他汀 (n=16/493) 安慰剂 (n=37/514),随机分组后时间（年）,未行颈动脉内膜切除术患者百分比（%）,HR=0.44 (95%CI 0.24,0.79), P=0.006,RR：56%,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,结论,有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险 阿托伐他汀80mg/天可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒中和心血管事件风险,支持卒中合并动脉粥样硬化应强化降脂,获益更多！,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,共识3：他汀用于卒中二级预防,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）； 胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（，B）,胆固醇水平升高的缺血性卒中/TIA，应该按照ATPIII指南进行生活方式的干预及药物治疗。药物建议使用他汀类药物，目标LDL-C水平降至2.6mmol/L(100mg/dl)以下，或LDL-C降低幅度30%-40%（I, A） 伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA患者(伴有冠心病/糖尿病/未戒断吸烟/代谢综合征/颅内外动脉粥样硬化病变证据之一者)，视为缺血性卒中/TIA极高危II类人群，如果LDL-C2.1mmol/L(80mg/dl)，应将LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dl)以下，或LDL-C降低幅度40%(I, A) 基于SPARCL研究的证据，对于非心源性栓塞的缺血性卒中患者，他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同（I, A）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),共识4：他汀用于卒中二级预防,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）； 胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（，B）,对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中/TIA患者，视为极高危I类人群，无论是否伴有胆固醇水平的升高，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C2.1mmol/L(80mg/dl) 或LDL-C下降幅度40%以上（IIa, C）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),中国专家共识： 卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,专家共识更新版主要内容,胆固醇与卒中关系 他汀对卒中一级预防的作用 他汀对卒中二级预防的作用 他汀安全性,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47 (10),他汀安全性我们担心什么?,他汀治疗与脑出血 他汀治疗与肝、肌肉损害,2008年的meta-分析： 他汀未增加出血性卒中风险,SPARCL研究：总体获益出血风险,主要冠脉事件,缺血性卒中,出血性卒中,无法归类的卒中,20,16,12,8,事件(%),阿托伐他汀 N2365,4,阿托伐他汀 N2365,安慰剂 N2366,安慰剂 N2366,11.2%,13.1%,14.1%,17.2%,P=0.03,P=0.002,0,卒中,卒中和主要冠脉事件,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,SPARCL亚组分析： LDL-C水平并不与出血相关,Amarenco P, Goldstein LB, et al. Stroke. 2007;38:3198-204,统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值， 并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果,出血事件没有增加 卒中31% 主要CHD事件37% 需血管再通事件47% 所有CV事件34%,多因素回归分析模型： 基线特征及血压变化与出血性卒中风险,Goldstein LB, Amarenco P,et al. Neurology. 2008 Jun 10;70(24 Pt 2):2364-70,与出血性卒中无关的基线特征,基线总胆固醇 (TC) 或LDL-C (10mg/dL递增) 距离入选事件的时间 (30天递增) 糖尿病 吸烟 血压 抗血栓治疗,Goldstein LB, Amarenco P,et al. Neurology. 2008;70:2364-70,小结：,他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险 他汀用于卒中二级预防，以下人群应警惕脑出血： 既往有脑出血病史 老年男性，存在控制不良的严重高血压,他汀治疗的肝脏毒性,结论： 肝功能衰竭的发生率，使用他汀者与普通人群相似 在已上市的他汀中，严重肝毒性事件少见 接受他汀治疗者应考虑常规监测肝功能,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C,ALT升高与 LDL-C 降幅有关,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 降低百分比(%),ALT 3 ULN的患者百分比,氟伐他汀 (20-80 mg),洛伐他汀 (20-80 mg),辛伐他汀 (40-80 mg),阿托伐他汀 (10-80 mg),03年12月份更新的数据库,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告 *根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出 2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,横纹肌溶解的报告率(美国报告率*),03/99 08/99,09/99 02/00,03/00 08/00,09/00 02/01,03/01 08/01,09/01 02/02,03/02 08/02,09/02 02/03,西立伐他汀 总的他汀类 (包括西立伐) 洛伐他汀 辛伐他汀 总的他汀类 (不包括西立伐) 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,他汀与肌毒性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,