课件：天然药物化学肝胆疾病辅助治疗药物概要.ppt

1,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物,Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,2,一、肝病辅助治疗药,3,肝脏病变 病毒、细菌、原虫等病原体感染 毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变,肝脏病变,4,病毒性肝炎,病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生,5,保肝药物,临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的保肝药物，可用作对症治疗 属于维生素或肝脏代谢中所需的物质 尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论,6,7,联苯双酯,Bifendate 我国创制的肝炎治疗的降酶药物,8,1.结构和化学名,4，4-二甲氧基-5，6，5，6-二次甲二氧-2，2-二甲酸甲酯联苯,9,2.发现,现代药学方法 研究中药五味子的基础上得到 治疗肝炎的药物,工程院士,10,五味子,11,五味子蜜丸和粉剂,中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初，发现 五味子蜜丸和粉剂 有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用 能改善患者的症状,12,“五仁醇”,水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效 “五仁醇”片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于临床治疗慢性肝炎 确有降谷丙转氨酶的作用,13,寻找五味子的有效成分,五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分 均为木脂素类似物,14,五味子的有效成分,五味子甲素无效 其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 五味子乙素含量最高,15,有效成分-先导化合物,7例慢性肝炎的试验，疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物,16,五味子丙素,在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0.08%,17,五味子丙素的全合成,为确证其化学结构 确证了五味子丙素的结构为五味子丙素a体 不是最初认定的结构 后命名为五味子丙素体的结构 进行药理研究,18,19,初步的药理研究,五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究 （10步） 把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究,20,次甲二氧基与降酶作用有关,有16个化合物表现出肯定的降酶活性 苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个,21,进一步的研究,选择五味子丙素体的中间体Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究 通过临床比较，放弃了二苯乙烯,22,得到新药,Bifendate，发展为保肝药物 化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性 尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市，供临床使用,23,研究开发历程,24,3.合成路线,联苯为基本骨架 对称的化学结构,25,4.理化性质,有二种晶型（多晶形） 低熔点为方片状晶体 高熔点为棱柱状晶体 测定时可见部分转晶现象 在测定时需预热到130再放入熔点管，mp.180183（两种晶型的药理作用相同）,26,鉴别,异羟肟酸铁盐试验显暗紫色 亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛 后者能与变色酸成紫红色,27,鉴别,联苯的特征紫外吸收带 2781nm 用于定性和定量分析,定量分析：以乙醇为对照，按分子式C20H18O10的吸收系数（E1cm1%）363计算,28,剂型,片剂口服不易吸收 生物利用度约为20% 固体分散的滴剂 提高生物利用度 滴剂的剂量为片剂的三分之一时，临床疗效无显著差异,29,5.Bifendate的代谢途经,30,作用特点,适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 使血清丙氨酸氨基酶升高 有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 疗效明显 无明显的副反应,31,缺点,远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升 但继续服药仍有效,32,6.同类药物,双环醇,我国人工合成抗肝炎新药“双环醇” ,一种结构新颖的国家级类抗肝炎新药-双环醇。经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。,33,34,7.其它 “保肝”药物,葡醛内酯,乳果糖,