课件：药源性疾病的防治与合理用药许恒忠年月日稿.ppt

药源性疾病的防治与合理用药,聊城二院 药学科 许恒忠,一、引 言,合理用药的第一要素是安全， WHO、国家卫生部领导又反复强调医疗安全的重要性，那么目前医疗机构的用药安全情况到底怎么了？,引 言,事实是近年来药源性损害事件在我国不断上升，有的造成医疗纠纷，有的酿成医疗事故，不但给病人造成损害，对医疗机构亦直接造成经济损失，甚而严重影响了医疗机构的声誉。,据WHO统计，当今全球上市药品约2万种，但“针对所有影响公众健康重大疾病的基本药品”仅316种，绝大部分药品成份相似，重复用药比比皆是。,在我国不合理用药情况占整个用药的12%32%;每年5000多万住院病人中至少有250万人与药物使用不合理有关,由此引起死亡的达19万人之多！还有因滥用抗生素引起的中毒性耳聋上百万，药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致突变等药源性疾病的发病率已达30%！ 安全用药存在隐患 .,安全用药的隐患,抗癫痫药易引起胎儿腭裂和兔唇,花粉过敏患者服用普适泰导致全身严重出血性皮疹,苯甲醇臀肌挛缩症,2004年，在湖北省恩施州鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。,9,环丙沙星致光敏性皮炎,2019/8/31,10,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,2019/8/31,安维汀致眼内炎上海市第一人民医院眼科非法给116名患者眼内注射抗癌药安维汀（Avastin）治疗黄斑性眼底病，致61名患者产生“眼内炎”。作为抗癌药注册的安维汀，适应症由癌症变成眼底病，给药途径由静脉注射改为眼球内注射，这些改变缺乏科学依据。,剥脱性皮炎型药疹：为重症易死型药疹之一。,别嘌呤醇、巴比妥盐、卡马西平、维A酸制剂、砷剂、汞剂、锑剂、青霉素、链霉素类、磺胺类、血清和疫苗类、氨基比林、异烟肼、正清风痛丸、维生素B12等。,大疱性表皮坏死松解型药疹：为重症易死型药疹之一,磺胺类、卡马西平、氨基比林、保泰松、巴比妥盐、苯妥英钠、酚肽、消炎痛、别嘌呤醇、四环素类、青霉素类、血清和疫苗类、三蛇胆川贝液、安络解痛片等。,2014年01月29日日本女歌手Yui错误用药被送医院抢救 她患有焦虑症，用了精神安定剂，她用酒来服药，导致出现副作用意识不清险些昏迷。“焦虑症会出现心悸、呼吸困难、恶心等症状，患者非常担心病状反复，因为不安、恐惧情况还会加重，压力较大容易紧张的人，尤其艺人等完美主义的人要小心这种疾病，这个需要精神安定类的药物治疗，而且绝对不能和酒精一起服用。”,原因何在？ 1、“安危相易，祸福相生”。药物是“双刃剑”，不仅能治病，也能致病。安全性本身就是相对的； 2、实践出真知，人类对药物的认识随着实践而不断深化、不断完善，已有的药物的安全性资料不可能十全十美； 3、武器再锐利也要靠人使用，众多新药一涌而入，医务人员仓促上阵，准备不足；,原因何在？ 4、药品的质量标准尚不完备，某些质量低劣的药品有可趁之机； 5、我国尚处在社会主义初级阶段，社会发展不平衡，体制不完善。“以药养医”、“以药补医”的体制，致使有些单位只注重药品的商品属性，忽视了药品的治疗属性，将药品与医疗质量的密切相关性抛到了九霄云外。,加强临床用药安全的管理 燃眉之急！,引 言,提 要,一、药源性疾病的流行病学 二、药源性疾病定义 三、研究药源性疾病的意义 四、药源性疾病发生原因 五、药源性疾病类型 六、常见的药源性疾病与相关药物 七、药源性疾病的临床表现 八、药源性疾病的的诊断和预防 九、药源性疾病的治疗原则 十、药源性疾病的预防 十一、严重药源性疾病实例介绍,一、药源性疾病的流行病学,有资料表明，急性肾功能衰竭中约520系药物或化学物品引起。 北京某医院统计，50年代感觉神经性耳聋中，因链霉素引起者仅占5，而60年代上升至14.8，70年代增至2025%。 世界卫生组织资料报告，药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10。 50或60年代住院病人药源性疾病发生约1，到70年代增至1020。 药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病。胃损伤、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害。,二、药源性疾病的定义,药源性疾病（drug-induced diseases, DID）： 是指由于药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损伤，并具有相应临床症状的疾病。 它是药物不良反应在一定条件下产生的后果。 一般不包括药物极量所引起的急性中毒。,ADR与DID的关系,ADR 药源性疾病（DID） 反应程度 可轻可重 均较重 持续时间 可长可短 均较长 发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用,三、研究药源性疾病的意义,药物性疾病的发生率不断增加,一,二,三,选药时还须考虑合并用药问题,临床上不合理的用药包括药物的滥用、选药不当和误用。作为医生在选药前。,四、药源性疾病发生原因,原因很多，既有病人因素（特异体质、年龄、性别、饮食习惯等），也有药物方面的质量问题。 主要原因还是不合理用药，滥用错用药物或不按医嘱自服乱用药物都极易引起药源性疾病。,1、患者因素（药动学原因） 年龄：诱发药源性疾病的重要因素之一。如,新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征。 性别：一般而言，药物不良反应的发生率女性高于男性：如，患慢性哮喘的患者服用阿司匹林后发生过敏反应的人群中，男性占39，女性占6l。 遗传：G6PD 缺陷；乙酰化代谢异常；红细胞生化异常。 高敏性：有些患者对药物特别敏感,同等剂量的药物可引起比一般患者更强烈的反应,称之为高敏性。 疾病：既能改变药物的药效学又能改变药动学，从而诱发药物不良反应。,2、药物因素（药效学原因） 药物是主要方面，多因药物固有的毒性未被充分认识，在应用中逐渐发现； 生产或调配过程中要求不严，混进不该有的毒性物质。 药物变质、污染、混淆、过期失效、仓贮条件不符合规定或久存分解产物等,3、疾病的诊断及用药选择 诊断有误 对药品不熟悉不了解 缺乏血药浓度监测 缺乏用药追踪随访,4、用药途径及给药方法 药物各有其适当的用法，如给药途径、剂量、疗程、适应证、禁忌证、配伍用药等，这些都是根据药物的特点，药理学知识及病情的需要而决定的，不可盲目改变，特别联合用药更应注意，药源性疾病的发病率，可因同时用药的种数增加而增加。,五、药源性疾病类型,1、按照发病的机理分为两型：A型和B型。 A型： 由药物本身或/和其代谢物引起，以药效学及药动学为基础，是原有药理作用、副作用和不良反应的进一步增强和发展而致，其严重程度与用药剂量有关。 A型特点： 发生率高，一般能预测，死亡率较低。 举例： 阿托品引起口干和视觉模糊 连续使用苯妥英钠治疗癫痫导致白细胞明显减少或肝损害，造成死亡 前列腺癌患者长期应用雌激素治疗，引起男性乳癌 更年期综合征患者用雌激素治疗，导致子宫内膜癌变,B型 与药物固有作用（原药理作用、副作用和不良反应）和剂量无关，主要是由于机体的异常或药物质量的改变所致。 B型特点 很小剂量就可引起明显的症状，发生率较低，但常难以预测，其死亡率较高。它主要以变态反应或遗传变异为基础。 举例： 青霉素注射引起休克反应 链霉素引起第对脑神经损伤 伯氨喹引起的溶血 琥珀胆碱引起的恶性高热,2、按用药时间长短或发病时间 长期用药型 药物耐受性、依赖性、反跳现象等； 用药后效应型 药物的致癌性、菌群失调和生殖性毒性。,应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍 麻醉镇痛药的戒断症状 停用苯二氮卓类出现焦虑 突然停用可乐定加重高血压 鱼精蛋白纠正肝素过量时，常伴随着高凝反跳现象，并增加血栓栓塞的危险性,生殖毒性（抗生育、致畸性、乳汁中药物的不良反应）,3、病理学分类 功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓 器质性改变： 炎症型：药物性皮炎 增生型：苯妥英钠引起表皮乳突消失 血管型：药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿 血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞 赘生型：药物致癌变,4、按受损器官系统分类 如药源性肝脏疾病、药源性肾脏疾病、药源性呼吸系统疾病、药源性血液系统疾病、药源性皮肤病、药源性神经系统疾病、药源性心血管疾病、药源性内分泌系统疾病等。,六、常见的药源性疾病与相关药物,1、药物的变态反应 药物变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应，通常分为四种类型。 I型(速发型)变态反应： II型(细胞毒型)变态反应： III型(免疫复合物型)变态反应： 型(迟发型)变态反应： 药热：是全身性过敏反应之一。其发生率约为35。,型（速发型）变态反应： 药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。 临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。 引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位。,型（细胞毒型）变态反应： 药物与体内IgG、IgM或IgA抗体结合后，再与细胞膜蛋白质形成“抗原抗体复合物”，在补体作用下细胞溶解。 临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少症等。 引起血小板减少症的药物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。,型（免疫复合物型）变态反应： 药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。 临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。 引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。,型（迟发型）变态反应： 药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。此型反应局部炎症变化出现缓慢，接触抗原2448h后才出现高峰反应，故称迟发型变态反应。 临床表现为皮炎。 引起型变态反应的药物有抗组胺药膏、外用抗生素、抗霉菌药等。接触性皮炎、移植排斥反应、多种细菌、病毒(如结核杆菌、麻疹病毒)感染过程中出现的4型变态反应等。,药热： 是全身性过敏反应之一。其发生率约为3%5%。 引起药热的药物有青霉素、抗组胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。,药疹： 各种药源性皮疹也属于全身过敏反应。 临床表现为各种皮疹、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等，常伴有多种全身症状，如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、哮喘、粒细胞减少等。,引起中毒性红斑的药物：青霉素、链霉素、磺胺类、保泰松、利尿剂等。 引起荨麻疹的药物：青霉素、阿司匹林、右旋糖酐、x线造影剂等。 引起固定性皮疹的药物：磺胺类、巴比妥、四环素、酚酞等。 引起多发型红斑的药物：青霉素、磺胺类、巴比妥类、保泰松等。 引起光敏性皮疹的药物：四环素、吩噻嗪类、胺碘酮等。 引起结节性红斑的药物：磺胺类、口服避孕药。 引起紫癜的药物：奎尼丁、利尿剂、奎宁等。 引起剥脱性皮炎的药物：保泰松、异烟肼、卡马西平等。,2、肝损害-发病机制,(1)药物直接毒害肝细胞 (2)干扰胆红素代谢的某一环节 (3)药物通过免疫复合产生变态反应性病变 (4)抑制肝细胞的蛋白质合成 (5)药酶被诱导 (6)机体特异性招致药物对肝损害的反应,2、肝损害 在药物不良反应的损害中，有1015为肝脏疾病。 引起脂肪肝及严重损害肝脏的药物：丝裂霉素、糖皮质激素、氯霉素、无味红霉素、门冬酰胺酶、奎尼丁、胺碘酮、苯妥英钠等。 引起黄疸的药物：氯霉素、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲丙氨脂、甲基睾丸酮、氯磺丙脲、氯霉素、克林霉素、林可霉素、异烟肼、利福平、氯喹、磺胺类、甲氨蝶呤、别嘌醇、硫唑嘌呤等。,3、肾损害-发病机制 (1)肾血流旺盛，通过肾脏的药物量多 (2)逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物增加 (3)近曲小管细胞对多种药物分泌和重吸收作用 (4)肾血管床的内皮表面积大 (5)由于pH改变，造成某些药物的沉积,2019/8/31,45,可编辑,3、肾损害 常见药源性肾功能衰竭、药源性血尿、药源性排尿困难及尿潴留等。 引起肾损害的抗菌药：磺胺类、四环素类、万古霉素、林可霉素、青霉素类、多黏菌素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等。 保泰松：引起血尿、蛋白尿或肾小管坏死。 乙酰唑胺、顺铂、卡莫司汀等：急性肾功能衰竭。 大剂量对氨基水杨酸钠静滴：肾功衰竭。 环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥：出血性膀胱炎或急性肾功衰竭。 利福平：肾脏过敏。 去甲肾上腺素、甲氰胺、新福林：急性肾功衰竭。,4、神经系统损害 临床常见听神经损害、锥体外系反应、周围神经炎、视神经炎、神经一肌肉疾病、精神障碍等。 第八对脑神经损害：氨基糖苷类抗生素 耳聋 ：呋塞米、利尿酸、万古霉素等 周围神经炎：呋喃西林、呋喃哗酮、呋喃妥因、异烟肼、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、甲硫咪唑、吲哚美辛、长春新碱等。 锥体外系反应：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、五氟利多、利血平、碳酸锂等。 视神经炎：氯霉素、异烟肼、乙胺丁醇、氯喹等。 青光眼或白内障：糖皮质激素眼药水 眼球震颤或复视：巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮革、氧丙嚷、苯妥英钠、丙咪嗪、氟尿嘧啶等。 可诱发癫痫发作：糖皮质激素、地卡因、氯喹、甲氨蝶呤等 精神错乱：巴比妥类、水合氯醛、大剂量溴剂。 焦虑、精神不安或失眠 ：咖啡因、氨茶碱、麻黄碱。,5、消化系统损害 常见的消化系统损害包括上消化道及胃溃疡或出血、腹泻、便秘、恶心、呕吐、食欲不振及假膜性肠炎等。 诱发消化道溃疡或出血：阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾等能。 肠麻痹或肠坏死：氯丙嗪、丙咪嗪、多虑平、氯氮平、阿托品、东莨菪碱、抗组胺药等。 假膜性肠炎：氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、林可霉素类、四环素类、氯霉素类等。,6、造血系统损害 引起粒细胞减少的药物： 氯霉素、磺胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、吲哚美辛、锑剂、氯氮平等；氯丙嗪、苯海拉明、对氨基水杨酸、阿司匹林、奎尼丁、西咪替丁等。 引起再生障碍性贫血的药物： 环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、白消安、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠等，其中氯霉素引起的再生障碍性贫血最严重，再生障碍性贫血病死率可达50。,7、循环系统损害 药源性心脏疾病发生率较高，并且有其严重性，不加注意可致猝死。药源性心脏疾病主要表现为心律失常、心功能抑制和心肌病等症状。,心律失常： 强心苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐等，肾上腺素可引起室性早搏 新斯的明可引起心动过缓、血压下降或休克 肼屈嗪可引起窦性心动过速或心绞痛 可引起心律失常的药物还有麻黄素、多巴胺、去氧肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、异丙肾上腺素、阿霉素、阿奇霉素等。,心律失常： 阿斯(急性心源性脑缺氧)综合征： 维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因胺、洋地黄类、新斯的明、毛果芸香碱、罂粟碱、吐根碱、利多卡因、氯喹等。 尖端扭转性室性心动过速： 奎尼丁、利多卡因、美两律、英卡胺、氟卡胺、胺碘酮、安搏律定、溴苄胺、硝苯地平、洋地黄类、异丙肾上腺素、甲氯达嗪、氯丙嗪、异丙嗪、阿米替林等可引起。,8、呼吸系统损害 因药物副作用或剂量过大，病人个体耐受性差异等，致使肺组织造成器质性损害和功能异常。 药物性肺损害，主要有间质性肺炎、肉芽肿肺炎、胸水、肺梗塞、支气管哮喘、呼吸肌麻痹、肺动脉高压等。,巴比妥类、氯丙嗪、地两泮、硝西泮、吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等用量过大可引起呼吸抑制，氨基糖苷类抗生素可应起呼吸麻痹，多黏菌素、杆菌肽也可引起呼吸抑制。 青霉素、氨基糖苷类抗生素、四环素、红霉素、磺胺类、局麻药、维生素K、抗血清、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、氨基比林、普萘洛尔等町引起支气管哮喘。,嗜酸性粒细胞性肺炎： 阿司匹林、呋喃妥因、呋喃唑酮、青霉素类、丙咪嗪、对氨基水杨酸钠、氢氯噻嗪、氯磺丙脲、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、磺胺类等可引起。 弥漫性间质性肺炎和肺纤维化： 博莱霉素、白消安、甲氨蝶呤、环磷酰胺、瘤可宁、甲基苄肼、硫唑嘌呤、丝裂霉素、呋喃妥因、青霉素类、普鲁卡因胺、磺胺类、异烟肼、对氨基水杨酸钠、苯妥英钠、美沙酮、氯磺丙脲、肼屈嗪等。,肺水肿：可待因、美沙酮、镇痛新、保泰松、阿司匹林、苯丙胺、普萘洛尔、副醛、右旋糖酐、甲氨蝶呤、氮芥、氢氯噻嗪等。 肺血栓：雌激素、曲吡那敏(去敏灵)、西咪替丁 肺部继发性炎症：抗肿瘤药和肾上腺皮质激素类药物 起红斑狼疮综合征：异烟肼、苯妥英钠、肼屈嗪、普鲁卡因胺、利血平、甲基多巴、氯丙嗪、保泰松、青霉素类、美沙酮等。,9、药源性三致作用 （1）致突变作用： DNA碱基核苷酸顺序中的基因信息发生改变可引起基因突变，如果突变作用涉及到整个染色体，使染色体的结构或数目发生改变，则引起染色体畸变。基因变异或染色体畸变通过细胞分裂过程被传递到后代细胞，使它获得新的遗传特性。如果生殖细胞受到突变影响引起畸胎或死胎。,抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤。,（2）致癌作用： 国际癌症研究机构（IARC）从1972年到 1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用，其中药物有4种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。 可能有致癌作用的药物： 甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。,（3）致畸作用： 妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此，这个时期用药不当可引起胎儿畸形。,性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形 糖皮质激素可引起腭裂 抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁 阿司匹林可引起眼睛畸形 四环素可引起四肢畸形 氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋。,口服降糖药可引起兔唇、腭裂 甲氨蝶呤可引起无脑儿、腭裂 环磷酰胺可引起肢体、外耳畸形 地西泮、氟哌啶醇可引起四肢畸形 雄激素可引起男性化、多发性先天缺陷 抗甲状腺激素药可引起颈肿大、甲状腺功能低下 噻嗪类利尿药可引起血小板减少 氯霉素可引起外周血管衰竭,10、中药应引起重视 过去认为中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。但近年来中草药所致的不良反应逐年增多，引起肝损害的病例也随之逐年增多。 中草药引起的肝损害占全部药源性肝损害的2333。 雷公藤、黄药子，壮骨关节丸,中药注射剂引起的药源性疾病,药源性皮肤病 双黄连、清开灵、蝮蛇抗拴酶、复方丹参、刺五加等。 过敏性休克: 双黄连、清开灵、刺五加、参麦、蝮蛇抗拴酶、鱼腥草、穿琥宁等。 药源性肾病: 复方丹参、清开灵、蝮蛇抗拴酶等。,药源性肝病: 蝮蛇抗拴酶、双黄连、葛根素等。 药源性血液病: 复方丹参、葛根素、蝮蛇抗拴酶、双黄连、穿琥宁等。 药源性心脏病: 茵栀黄、双黄连、参麦、葛根素、复方丹参等。,七、药源性疾病的临床表现,药源性疾病与病理性疾病的临床表现基本一样，各系统器官都可受累，异常病理体征与受累器官损害程度一致，检查和判定指标相同。其中最多见的是过敏反应，(各型皮疹、哮喘、休克等都与其他过敏性疾病体征一样)。,八、药源性疾病的的诊断,药源性疾病的特点 药源性疾病具有停药后临床症状缓解，再次给药症状又可重现的特点。 药源性疾病多数发生在用药后的第1-2天，一般不超过11天。,1、有使用或再次使用同一药物史。 2、有药物过敏史及家族发病史。 3、有免疫缺陷、先天异常或遗传性疾病。 4、停用或改用其他药物症状缓解或消失。 5、不能用原发病解释的临床症状。 6、进行必要的实验室检查和辅助检查 7、进行药物流行病调研 如温州医学院脑炎研究组历经10年，运用了各种流行病学方法证实了咪唑类驱虫药(左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯咪唑)与脱髓鞘脑炎的相关性。,药源性疾病的临床诊断,实验室检查包括嗜酸性细胞计数、皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度监测和药物不良反应的激发试验等。体格检查、器官系统的功能性检查、心电图、超声、X线、CT、核磁等辅助检查为确定DID的受损器官、严重程度提供了可靠的依据。 其中血药浓度监测是诊断药物蓄积中毒或超量中毒的可靠依据，也是与过敏性疾病进行鉴别的最直接的证据。,不能用原发病解释的临床症状 药物疹一般在初次给药后520