课件：三药物效应动力学.pps

第三章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,Ying Xu, FMU,介绍内容,教材顺序 一、药物的作用 二、药物的特异性作用机制 三、药物的非特异性作用机制 四、药物作用的量化关系 五、影响药物作用的因素,授课顺序 一、药物的作用 二、药物作用的量效关系 三、药物的作用机制 四、受体及作用受体的药物 五、影响药物作用的因素（自学）,一、药物的作用,药物作用 drug action 药理效应 pharmacological effect 兴奋 excitation 抑制 inhibition 治疗效果 therapeutic effect 不良反应 adverse reaction 药物作用的特异性 specificity 药理效应的选择性 selectivity,1.药物作用 与 药理效应,药物作用 drug action 药物对机体的初始作用。 例：吗啡 -R；阿托品 M-R 药理效应 pharmacological effect 药物作用的结果；机体反应的表现。 例：吗啡 镇痛等；阿托品 抑制腺体分泌等 因与果，不同，但一般通用,药理效应表现,机体器官原有功能水平的改变： 兴奋 excitation 例：BP,肌张力 抑制 inhibition 例：BP,肌张力 引起细胞形态与功能发生质变 例：基因疗法,2.药理效应类别,药理效应 pharmacological effect,治疗效果 therapeutic effect,不良反应 adverse reaction,有利,不利,两重性！,治疗效果(therapeutic effect),对因治疗(etiological treatment) 对症治疗(symptomatic treatment),药物的不良反应 (adverse drug reaction，ADR),1.副作用副反应 (side effect) 2.毒性反应 (toxic reaction) 基因毒性（genotoxic effect） 药物依赖性 （drug dependence） 3.变态反应/过敏反应 (allergic reaction) 光敏反应（photosensitivity） 4.特异质反应 (idiosyncrasy reaction) 5.后遗效应 (residual effect) 6.停药反应 (withdrawal reaction),拓,拓,副作用副反应 (side effect),治疗剂量下，由于药物选择性低，药理效应广泛，当某一效应用作治疗目的时，其他效应即副作用/副反应。 例：吗啡 药物本身固有； 一般不太严重； 可预知； 难避免。,毒性作用 (toxic reaction),剂量过大，用药时间过长蓄积过多时发生的危害性反应。,毒性作用,特点： 一般较严重；可预知；应当避免。 包括： 急性毒性 慢性毒性 特殊毒性（基因毒性）：致畸、致癌、致突变 依赖性：躯体依赖性、精神依赖性,副反应 vs 毒性作用,可预知,可预知,预知性,应该避免,难避免,能否避免,严重,过大或蓄积,毒性作用,不严重,治疗量,副反应,严重度,剂量,不良反应,过敏反应(allergic reaction),机体受药物刺激发生的异常免疫反应。 致敏物质？ 与原药物效应无关 严重程度不一 剂量无关 预防？,特异质反应 (idiosyncrasy reaction),少数病人因遗传因素导致对药物的反应性发生了改变。,特异质反应,特别敏感； 例：先天性缺乏血浆胆碱酯酶 琥珀胆碱 肌瘫痪 反应与常人不同。 例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 伯氨喹 急性溶血性贫血、高铁血红蛋白血症 严重程度与剂量成比例 拮抗药治疗可能有效,变态反应 vs 特异质反应,拮抗药治疗效果,与固有药理效应关系,ADR本质,严重程度与剂量关系,敏化过程,遗传异常,免疫反应,基本一致,无关,可能有效,无效,成比例,无关,无,有,特异质反应,变态反应,后遗效应 (residual effect),停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 原因？ 例：巴比妥类 阿司匹林,拓,停药反应 (withdrawal reaction),突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应（rebound reaction）。 例：普萘洛尔 预防？ 后遗效应 vs 停药反应？,拓,小结 不良反应,治疗作用 副作用,毒性作用,后遗效应,停药反应,变态反应,最小有效浓度,最小中毒浓度,C,T,特异质反应,关于不良反应,严重程度不一 药源性疾病 较严重、较难恢复的ADR 安全性评价研究内容 指导合理用药：表现、产生机制、防治,3.特异性(拓)与选择性(P35),特异性 specificity 特定靶点 特定效应,特异性高,特异性低,3.特异性(拓)与选择性(P35),特异性 specificity 选择性 selectivity 某些组织、细胞反应,药理效应,选择性,药物作用,特异性,描述对象,概念,有无必然联系？,特异性高 选择性低,特异性 vs 选择性,特异性 vs 选择性,特异性与选择性无必然联系。 意义： 指导用药； 药物分类依据。,分类依据,依特异性分类,依选择性分类,讲课内容的分类方式,二、 药物的量效关系（P47）,量效关系及其意义 量效曲线 量反应、质反应 效应：药理效应；毒性反应；致死效应 量效曲线特定位点及意义,剂量-效应关系,药物效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系（dose-effect relationship），简称量效关系。,量效曲线,量反应 质反应,效应呈连续增减变化； 数量或最大反应的百分率表示 单样本,非连续性变化； 阳性或阴性、全或无 用率表示 多样本,量效曲线,lg C,治疗,死亡,反应率,量效曲线特定位点-治疗效应,D/C,lgD/lgC,E,E(%),最大效应(maximal effect, Emax)，效能(efficacy),最小有效量/最低有效浓度;阈剂量/阈浓度,Emax,半最大效应量ED50,半最大效应浓度EC50,半数有效量ED50,16,84,斜率,Dose for 50% maximal effect,median effective dose,量效曲线特定位点-治疗效应,D/C,E,效价（potency） 数值，强度,Emax,ED50 EC50,A,B,ED50 EC50,比较药物作用,E,lgD/lgC,A,B,C,EmaxB,EmaxA,EmaxC,BAC,效能,ABC,效价,A,B,C,量效曲线特定位点-死亡,D,lgD,L,L(%),最大效应,最小致死量,Emax,半数致死量LD50,16,84,斜率,量效曲线特定位点,最小有效剂量/最低有效浓度；最小致死量 半最大效应量ED50/半最大效应浓度EC50； 半数有效量ED50; 半数致死量LD50 斜率 最大效应或效能（efficacy）内在活性 效应强度或效价（potency）强度,药物的安全性评价指标,治疗指数（therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50,治疗指数,lg D,效应,死亡,死亡,死亡,lg ED50,lgLD50,lgLD50,lgLD50,E,TI = LD50 / ED50,药物的安全性评价指标,lgED50,lgLD50,A,A,B,B,E,lg D,安全指数 LD1 ED99 LD5 ED95 安全范围 LD5- ED95 LD1 - ED99,50,拓,小结 药物的安全性评价指标,治疗指数（therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 安全指数 LD5 ED95 或LD1 ED99 安全范围 LD5- ED95或LD1 - ED99,拓,拓,三、药物作用机制,非特异性作用机制 特异性作用机制,非特异性作用机制（P44）,药物理化性质 改变体内环境 渗透压 硫酸镁 p.o.高渗导泻 脂溶性 全麻药富含脂质的神经组织 酸碱性 抗酸药中和胃酸治疗消化性溃疡 络合性 二巯基丁二酸钠重金属解毒 吸附性 活性炭 吸附解毒 氧化还原 褪黑素清除自由基抗衰老,特异性作用机制（P35）,受体 酶 转运体（载体） 离子通道 基因治疗与基因工程药物,受体（P35）,受体的概述 药物与受体相互作用的学说（受体学说） 药物与受体反应动力学（受体动力学） 受体的激动药与拮抗药（作用于受体的药物）,1. 受体的概述,受体的概念 (受点、配体) 受体的特性 受体的命名及亚型 受体的调节 受体的类型（家族）,受体的概念 P35,受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别并结合周围环境中某种微量化学物质，通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 本质 配体 结合位点/受点,特异性 特定配体 特定效应 严格构象要求 饱和性（Emax、竞争性拮抗作用） 可逆性 高亲和力/灵敏性 10-9M 多样性 其他（具有内源性配体、分布不均匀性、配体结合试验资料与药理活性的相关性等）,受体的特性,受体的命名及亚型,兼用药理学和分子生物学的命名方法 一般以相应的内源性配体命名 外源性配体命名 受体亚型 受体配体结合特异性、亲和力 信号转导机制 分子结构（克隆）,常见受体亚型,受体的调节 P36,根据受体调节的效果： 受体脱敏（向下调节） 受体增敏（向上调节） 根据被调节的受体种类是否相同： 同种调节 异种调节,受体脱敏（receptor desensitization）,受体对激动剂反应性下降。 原因：长期使用激动剂； 本质：受体数量和亲和力下降； 表现：疗效降低 耐受性(tolerance) 例：吗啡,向下调节 (down regulation),受体脱敏（receptor desensitization）,受体增敏（向上调节）,受体对激动剂反应性增强。 原因：内源性配体长期减少或长期使用拮抗剂； 本质：受体数量和亲和力增加； 表现：反应性增强 停药反应 普萘洛尔,向上调节 (up regulation),受体增敏（向上调节）,同种调节与异种调节,激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏,同种调节,异种调节,受体的类型（P36）,根据受体分布分类： 细胞膜受体 如：胆碱受体、阿片受体 胞质受体 如：肾上腺皮质激素受体 胞核受体 如：甲状腺素受体,受体的类型 P37,根据受体结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点分： 配体门控离子通道受体（离子通道性受体） G蛋白耦联受体 酪氨酸激酶受体 核受体（细胞内受体）,配体门控离子通道受体,快反应细胞 数ms 快速反应 N-型胆碱受体、GABAA受体、NMDA受体、5-HT3受体、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸等氨基酸受体,G蛋白耦联受体,G蛋白介导； 转导作用较慢 s计； ACh受体(M1-M5)、NA受体(1A,1B,2A, 2B,2C,1,2,3)、DA受体(D1A,1B,2L,2S,3,4,5A)、 5-HT受体(5-HT1A,1B, 1D,1E,1F,2A,2B,2C,4,5A,5B,6,7)、GABAB受体、组胺受体(H2)、P物质受体、阿片受体(,)等,常见,酪氨酸激酶受体,酪氨酸激酶活性； 转导作用慢 h计； 胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体。,核受体（细胞内受体）,转录因子型受体/基因活性受体 识别特异DNA碱基区段 效应缓慢而持久 起效h计；持效日计 甾体激素受体、甲状腺素受体,(according to Rang HP, Dale MM et al: Pharmacology, 2003),毫秒 N型乙酰 胆碱受体,秒 M型乙酰胆碱 受体,小时 细胞因子 受体,小时 雌激素 受体,配体门控离子通道受体,G蛋白耦联受体,酪氨酸激酶受体,核内受体,P37图3-2,G蛋白 P38,G蛋白 P40,一个受体可以和一种或几种G蛋白耦联。,信息传递的信使 P42,第一信使：与受体结合 自体活性物质、 激素、递质 、细胞因子 第二信使：信息增强、分化、整合 -cAMP -cGMP -IP3 - Ca2+ 第三信使：基因调控、细胞增殖分化及肿瘤形成 细胞内信号转导系统（见生物化学）,小结 受体的概述,受体的概念 (受点、配体) 受体的命名及亚型 受体的特征 受体的调节 受体的类型（家族）,2. 药物与受体相互作用的学说（受体学说）,1.占领学说 (occupation theory) 2.二态模型学说 (two model/state theory) 或称变构学说 (allostearic theory) 3.其他学说：速率学说；能动受体学说,拓,Clark(1926) and Gaddum(1937):药理效应的大小与药物占领受体数量成正比；可逆性；服从质量作用定律。 拮抗药？最大效应时，尚有9599%受体未被占领？ Ariens(1954):内在活性（intrinsic activity,)。 亲和力 Stephenson(1956): 储备受体(spare receptor)；沉默受体/静息受体(silent receptor),1.占领学说(occupation theory),拓,2. 药物与受体相互作用的学说（受体学说）,1.占领学说(occupation theory) 2.二态模型学说(two model/state theory)或称变构学说(allostearic theory) 3.其他学说：速率学说；能动受体学说,拓,2.二态模型学说/变构学说,Ri: 失活状态,Ra: 活化状态,D: 药物,拓,2. 药物与受体相互作用的学说（受体学说）,1.占领学说(occupation theory) 2.二态模型学说(two model/state theory)或称变构学说(allostearic theory) 3.其他学说：速率学说；能动受体学说,拓,受体动力学基本公式(Langmuir公式) 亲和力的指标,3. 受体与药物反应动力学（受体动力学）,拓,受体与药物反应动力学(受体动力学),当DKD， DR/RT = 100%，E = Emax 效能 当DR/RT = 50%时，D = KD，pD2= -lgKD KD解离常数 表示药物与受体的亲和力 pD2亲和力指数 内在活性 01,受体动力学,作用于受体药物的分类 P45,激动药 有亲和力 有内在活性 拮抗药 有亲和力 无内在活性,完全激动药 f