课件：肾上腺素能药物19917.ppt

第十章 肾上腺素能药物,Adrenergic Drugs,肾上腺素 Epinephrine 去甲肾上腺素 Norepinephrine 属儿茶酚胺类 Catecholamines 邻苯二酚: 儿茶酚 Catechol,肾上腺素: R=CH3 去甲肾上腺素: R=H,肾上腺素 Epinephrine 希腊文 epi- on + nephros- kidney Adrenaline 拉丁文ad- near + ren- kidney Nor: 去甲基 INN的规定的名称为Epinephrine,肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一,自主神经系统: 包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。,20世纪初发现肾上腺素的活性; 1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。,第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢和作用机理,Biosynthesis， Metabolism， and Action Mechanism of Norepinephrine,一. 生物合成与代谢,去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3300倍。 去甲肾上腺素与肾上腺素能或受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。,去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1),酪氨酸 多巴 多巴胺,去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）,MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶; COMT(Catechol-O-methyltransferase) 儿茶酚-O-甲基转移酶; AR 醛还原酶; AD 醛氧化酶,二. 受体的结构与分类,1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为-受体和-受体; -受体分为1和2亚型； -受体分为1和2亚型,人的2受体: 膜内: 7个亲脂性氨基酸残基区段; 膜内外表面: 亲水性氨基酸残基,第二节 肾上腺素能激动剂 Adrenergic Agonists,一作用于-受体或 -、-受体的激动剂 (一) -受体的激动剂,重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate）,R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚 R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物 R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate (1:1) salt monohydrate,重酒石酸去甲肾上腺素（Norepinephrine Bitartrate）,激动受体, 对受体的作用很弱; 具很强的血管收缩作用; 升压,治疗休克,本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍; 120加热3分钟或在8090与浓硫酸共热2小时，均发生消旋化; 本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保存及避免与空气接触; 本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。,(二) -、-受体激动剂 1肾上腺素 Epinephrine,R-4-(甲胺基)-1-羟基乙基-1,2苯二酚 肾上腺素虽然也没有口服活性， 但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多,-激动剂， 收缩血管，升高血压， 用于抢救过敏性休克； 1-激动剂， 兴奋心肌， 治疗心脏骤停; 2 -激动剂， 支气管舒张， 缓解哮喘,2麻黄碱 Ephedrine,是从几种麻黄属植物分离出来的 天然产物; 1887年从中国草药麻黄中分离并 结晶出纯的麻黄碱，临床应用 早于去甲肾上腺素和肾上腺素,(-)麻黄碱* (-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S),化学结构：1. 与肾上腺素相比， 增加CH3，没有3,4-二羟基 2. 有2个手性C，4个异构体,(-)麻黄碱* (-)伪 (+)麻黄碱 (+)伪 (1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S),药理活性: 1. 手性, 1R有活性，1R,2S活性较高; 2. 没有3,4-二羟基, 口服, 但活性低 用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药,(一作用于-受体或 -、-受体的激动剂) 二. 中枢2-受体激动剂,1. 可乐定（Clonidine）,它兴奋中枢突触后的2-受体，使血管舒张，血压下降，产生降压作用,可乐定的pKa为8.05，在生理pH时约82%解离。正电荷被3个氮所共有，由于2个邻位氯的位阻影响，两个环被迫处于非共平面状态。,2. 甲基多巴（Methyldopa） 3-羟基- -甲基-L-酪氨酸； ( l-),脱羧 羟化 生物前体药物（Bioprecusor）， 它必须经代谢得-甲基去甲肾上腺素； 后者作用于中枢神经系统，产生2-受体激动活性,三. 1-受体激动剂 多巴酚丁胺 Dobutamine,多巴胺的衍生物; 强心药; 优于异丙肾上腺素, 安全,四 2-受体激动剂 1. 硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate,1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanol sulfate,硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate,不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长; 支气管平滑肌的2 -激动剂; 防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛,2奥西那林（Orciprenaline）,34-二羟基化合物口服活性很低, 因为 它们迅速被COMT代谢; 35-二羟基化合物, 能抵御COMT的代谢, 有2受体的选择性; 口服的支气管扩张剂,3. 比托特罗 Bitolterol 叔丁肾上腺素的前药, 2 ,治疗哮喘,酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯, 口服; 它增加了脂溶性，作用持续时间延长为 8hr，是原药的2倍,五. 构效关系 (一) 苯乙醇胺的基本结构,1. R1: -H 受体 -CH3 ,受体 -CH(CH3)2 ，-C(CH3)3 受体,2. R2: -H ， -CH3（ 手性碳, 如麻黄缄） 3. R3: a. 3,4-二羟基是基本结构,易被氧化； b. 无羟基,活性低,较稳定； c. 3-CH2OH, 4-OH; 3,5-二羟基(口服) d. 酯化,前药,2019/9/1,32,可编辑,(二) 作用受体与活性, 去甲肾上腺素 升压,休克 / 肾上腺素 同上; 兴奋心脏; 舒张支气管 2 可乐定;甲基多巴 降压 1 多巴酚丁胺 强心药 2 沙丁胺醇 舒张支气管, 哮喘,(三) 稳定性 1. 自动氧化性,酚类药物，特别是多元酚类药物都有 较强的还原性； 具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动 剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密 度高，极易自动氧化而呈色,酚类药物的还原性 因介质的不同而不同:,在碱性介质中，苯氧负离子使自动 氧化加快； 在酸性介质中，还原性减弱 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺 素易生成红色色素，并可进一步聚合成 棕色多聚物。,2. -碳原子的消旋化,去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生消旋化而降低药效； 加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更快,第三节 肾上腺素能拮抗剂 Adrenergic Antagonists,一. 与-受体相关的药物 (一) 选择性1 -拮抗剂 1960年代后期, 选择性1 -拮抗剂 抗高血压药； 它能选择性地阻断突触后膜 1 -受体， 松弛血管平滑肌,哌唑嗪 Prazosin 第一个1 -受体拮抗剂 , 降压药,母核为喹唑啉; 4氨基，6,7二甲氧基; 2-位与1-哌嗪的氮相连联； 4-哌嗪的氮与羰基、呋喃的2-位相连,类似物: 哌唑嗪; 特拉唑嗪; 曲马唑嗪; 美他唑嗪; 多沙唑嗪,这个R基团的不同，使它们的药动学性质有很大的差异,(二) 影响储囊的药物 利舍平(Reserpine)抗高血压药,利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张,二 -拮抗剂 (一) -拮抗剂的发展,1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH 用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）； 这是一个-拮抗剂,丙萘洛尔 Pronethalol,用碳桥替代DCI 中3,4二氯得丙萘洛尔，1962年曾作为临床候选药物，因动物试验发现致癌，1963年即被撤消,（二）第一个临床成功的-拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol,芳环和侧链之间插入 氧亚甲基（OCH2）， 将侧链从萘环的位移至位,普萘洛尔: 用于治疗各种心血管疾病,最初用于心绞痛; 后来又作为抗心律失常药， 在临床实践中，发现具 抗高血压活性。,氧亚甲基（-OCH2 - ）的重要性,在芳环和侧链之间插入氧亚甲基 （-OCH2 - ），带来较高的-拮抗活性; 从而导致了一系列-拮抗剂的发展,（三）4-取代的-拮抗剂 普拉洛尔 Practolol,选择性抑制心脏的兴奋； 这个发现导致新的认识：即-拮抗剂并不都是一样的,通用规则： 4-取代药物是选择性-拮抗剂,一般-拮抗剂 (Genaral -antagonists) 有2 -受体拮抗活性，引起哮喘等副 作用； 选择性-拮抗剂 (Selective -antagonists) 对心脏的1受体有高选择性,（四）-拮抗剂的结构特征 与选择性,R = 取代芳基 R = -CH(CH3)2 ; 4- 取代: 有选择性 -C(CH3)3 2,3- 取代: 无选择性,普萘洛尔 Propranolol,R = 2,3-取代的苯基; R = -CH(CH3)2; 无选择性,比索洛尔 Bisoprolol,R = 4-取代的基团; 特异性最高的1-受体阻断剂之一; 为强效、长效1-受体阻断剂，普萘洛尔的4倍；,(五) 药物的亲脂性影响,亲脂性强的药物在肝脏清除； 亲水性强的药物在肾脏清除; 这对肝或肾病患者用药的选择 有一定的意义,-拮抗剂亲脂性对清除的影响,（六） 构效关系 1. -拮抗剂的基本结构,取代的芳基; 氧亚甲基; 异丙肾上腺素 侧链(N-烷基 略有差别）,2. 侧链的SAR,侧链的羟基和胺基：是与受体结合的重要基团； 胺基上取代基与-受体结合，以异丙基或叔丁基效果较好,3. 氧亚甲基的SAR: 提高活性,芳氧丙醇胺类与苯乙醇胺类的构象比较表明：其芳环、羟基和胺基完全重叠，符合与-受体结合的空间要求,4. 取代芳基的 SAR,苯环4-位取代：对1-受体具较好的选择性，称为选择性-拮抗剂； 苯环2,3-位取代：对-受体无选择性，称为一般-拮抗剂,5. 分子脂溶性的影响,亲脂性药物主要在肝脏清除; 亲水性药物主要经肾脏清除; 因此在临床应用时，需考虑特定患者的耐受性,(七) 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,1-异丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropy