课件：药物的杂质检查.ppt

1,第三章 药 物 的 杂 质 检 查,2,第三章 药物的杂质检查法,第一节 概述 第二节 一般杂质的检查方法 第三节 特殊杂质的检查方法,第三章,3,第一节 概述,一、药物的纯度要求 二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查,第三章,4,第三章,一药物的纯度要求,指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标.,1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定. 综合评定药物的纯度. 杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内容.,1.药物的纯度,5,第三章,2）药物纯度与试剂纯度,共同点：均规定所含杂质的种类和限量. 不同点： a.药物纯度又称为药用规格,主要从用药 安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只 有合格品和不合格品.,6,第三章,b.化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用. 化学试剂一般分为4个等级基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯,7,第三章,例如：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故. 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等,化学试剂不能代替药品使用,8,第三章,一药物的纯度要求,是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质.,2. 药物的杂质,为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.,9,第三章,1）对人体有害的 如：砷盐和重金属 2）影响药物稳定性 如：水分（青霉素钾盐） 3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常指示性杂质（信号杂质） 如：Cl- SO42-,二杂质的种类,10,第三章,二杂质的种类,按来源可分为2类,一般杂质 指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.,特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.,11,第三章,二杂质的种类,按结构可分为2类,无机杂质 Cl-、S2-、CN-、As、重金属.,有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.,12,第三章,二杂质的种类,按性质可分为3类,信号杂质 指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫酸盐等.,有害杂质 对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.,13,第三章,二杂质的种类,a 具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异; 如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同; 如：VA以全反式的生物活性为最高.,无效或低效杂质,14,第三章,二杂质的种类,c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异. 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率4060%,A晶型的驱虫 率小于20%.,15,第三章,二杂质的种类,必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响. 控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型, 在药物纯度研究中日益受到重视.,16,第三章,药物中杂质的来源与种类 有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度,二杂质来源,药物中可能存在的杂质 决定杂质检查的项目,17,第三章,二杂质来源,药物生产过程引入,药物贮存期间引入,18,第三章,二杂质来源,(4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能 引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.,1 生产过程中引入,(1) 所用原料不纯,(2) 合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等.,（3）从药用植物中提取分离过程中引入,19,第三章,二杂质来源与种类,例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得,20,第三章,制剂过程中可能产生新物质,21,第三章,二杂质来源与种类,(1)保管不善或贮存时间过长,(2)包装不当,2 贮藏过程中引入,22,第三章,二杂质来源与种类,23,第三章,二杂质来源与种类,例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用,24,第三章,二杂质来源与种类,例2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低),25,第三章,1 杂质限量,在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.,三 杂 质 限 量 检 查,百分表示( %) 百万分表示( ppm),限量表示方 法,26,第三章,三 杂 质 限 量 检 查,2 杂质检查方法(限量检查法),27,操作: 平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.,管2 （对照管）,管1 （样品管）,第三章,取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.,标 准 对 照 法,28,在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应. 既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.,第三章,如：蒸馏水中氯化物的检查,5滴 1mL,0.2mg/50mL 4g/mL,灵 敏 度 法,29,取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂质限量.,第三章,比 较 法,30,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,第三章,比 较 法,规定： A310nm0.05,31,写成：,4 限量计算公式,三 杂 质 的 限 量 检 查,第三章,32,若用ppm表示杂质限量 则：,注意: 单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法%或ppm,第三章,33,例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查,对照品溶液: 标准NaCl溶液(10gCl-/ml),方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？,第三章,34,规定：含重金属百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？,例2. 葡萄糖中重金属的检查 方法：,第三章,35,例3. 溴化钠中砷盐检查,第三章,方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL (每1mL相当于1g砷)制备砷斑 规定：含砷量不得超过4 ppm 计算：应取供试品量(g)？,36,一 氯 化 物 检 查 法,1. 原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液, 与一 定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生 的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大. Cl-+Ag+ H+ AgCl,第三章,37,2操作方法(对照法),样品管,对照管,第三章,葡萄糖中氯化物检查,1.0mL,用水稀释至50mL,6.0mL,0.60g,0.010%,(浓度：10gCl/ml),一 氯 化 物 检 查 法,38,一 氯 化 物 检 查 法,3. 结果观察方法 暗处放置5min(避免AgCl分解),第三章,39,4注意事项及讨论,一 氯 化 物 检 查 法, 平行试验 加稀硝酸的目的 氯化物的最适检测浓度范围 稀释到40ml后加硝酸银试液的目的 供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法 供试品溶液显碱性的处理方法 干扰物的排除 有机药物中氯化物的检查,第三章,40,一 氯 化 物 检 查 法,为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作平行试验.,第三章, 平行试验,41, 加稀硝酸的目的,一 氯 化 物 检 查 法,加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀. 50ml供试液含稀硝酸10ml为宜. 过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低.,第三章,42,一 氯 化 物 检 查 法,氯化物的最适检测浓度范围,50ml供试液中含0.050.08mg的Cl-, 相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml) 5.08.0ml 时,所显浑浊梯度明显. 根据限量取用适宜的供试品量, 使氯化物的浓度在适宜的范围内.,第三章,43, 稀释到40ml后加硝酸银试液 的目的,一 氯 化 物 检 查 法,使产生的AgCl浑浊均匀. 硝酸银加得过早, 由于氯化物浓度过大而产生AgCl沉淀而影响比浊.,第三章,44, 供试品溶液不澄清处理方法,一 氯 化 物 检 查 法,供试品溶解后溶液不澄清,应过滤,过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液(1100)洗涤, 除去滤纸中含有的氯化物.,第三章,45, 供试品溶液有色时的处理方法,a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.,第三章,46,向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查.,一 氯 化 物 检 查 法,例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.,第三章,b. 外消色法,47, 供试品溶液显碱性的处理方法,一 氯 化 物 检 查 法,先中和为中性后再检查. 避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银.,第三章,48,a.碘化物中氯化物的检查,第三章, 干扰物的排除,49,b.碘中氯化物的检查,反应原理: 根据氨中溶解度不同 AgCl(溶解)AgBr(微溶)AgI(不溶),第三章,50,Cl的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2 Br-的氧化电位低(1.08),c. 溴化物中氯化物的检查,第三章,51,一 氯 化 物 检 查 法, 有机药物中氯化物的检查,第三章,a 溶于水的有机药物直接检查.,b 不溶于水的有机药物,52,d 杂质中卤素原子连接于苯环上 先进行有机破坏,使分解后再检查.,第三章,氧瓶燃烧进行样品处理.,53,二 重 金 属 检 查 法,重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属. 如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等. 重金属存在影响药物的稳定性及安全性. 铅易在体内积蓄中毒,以Pb为代表.,第三章,1.重金属的概念,54,二 重 金 属 检 查 法,第二法:炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不 溶于水、稀酸及乙醇的有机药物.,第一法:硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇 的药物,是最常用的方法.,第三章,55,二 重 金 属 检 查 法,第三法:硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶