课件：慢性心力衰竭的治疗进展资料.ppt

慢性心力衰竭的治疗进展,首都医科大学附属 北京安贞医院 吴 学 思,2003.4 北京,充血性心衰（CHF）增加的原因 -人口老龄化 -AMI的存活率增加 -心衰患者寿命的延长,Mortality of Patients with Heart Failure in the Framingham Study,Kannel, Belanger, 1991,50年来CHF的变迁,50年代 2000年 病因 高血压 缺血性心脏病 瓣膜病 增加 机制 心脏负荷过重 神经体液的激活 基因表达异常,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新： 50年代 60、70年代 心肌损伤 心功能 代偿 慢性加重 交感兴奋,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新： -2000年 心肌损伤 心功能 急性期 慢性期 （代偿） （心脏重塑） 刺激SNS RAS ANP 炎症活性 细胞因子分泌,50年来CHF的变迁,50年代初60年代后期 强心剂与利尿剂 60年代后期 70年代末 血管扩张剂 - - - 发现心衰伴NE 、交感活性、RAS过度激活 80年代后期90年代 ACEI、-阻滞剂 90年代以后 ARB 醛固酮拮抗剂？,CHF药物治疗策略的改变,心力衰竭 一般药物治疗, 利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和 死亡率 强心药：降低总住院率，提高生活质量； 但不降低死亡率 ACEI： 改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率 尚无证据降低其心性猝死的危险性 硝酸酯类与利尿剂合用：适于对ACEI不能 耐受者,心力衰竭的利尿剂治疗,利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效 刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展 对死亡率的作用尚不清楚,强心甙研究组试验（DIG),老药终于有了随机分组试验的研究报告 对死亡率呈中型作用 降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率 对收缩功能正常的患者使用安全 毒性低 不增加室性心律失常,地高辛在心力衰竭中的应用,心力衰竭的治疗新策略, 阻断心肌细胞的异常生长和重建 阻断肾上腺素能神经系统 阻断神经激素的过度激活,去 甲 肾上腺素,血管紧张素-II,心肌肥厚,凋亡,及缺血,心律失常,重构,及纤维化,血 管 紧 张 素 系 统 和 交 感 神 经 系 统 对 心 脏 的 影 响,Biological actions of angiotensin II,CHF,ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础, 减轻神经体液的过度激活 改善血流动力学 降低血压（后负荷） 降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷） 减轻或防止左心室扩大（重塑）,迄今已有38项8308人安慰剂对照临床 试验评价了ACEI 对心衰的作用： 降低总死亡率 16%28% 显著改善心肌梗死后心功能不全患者的预后 缓解症状，提高运动耐量，减少因心衰恶化而需 急诊住院 改善左心室功能，提高LVEF,ACEI IN CHF WHO? WHEN ? HOW MUCH ? HOW LONG ?, Captopril-Digoxin 300 - Captopril 150mg/d 运动耐量 Multicenter 急诊住院次数 SOLVD 2569 - enalapril 20-40mg/d 总死亡26% V-HFT 804 - enalapril 20mg/d 总死亡28% CONSENSUS 253 enalapril 40 mg/d 总死亡27% AIRE 2006 - ramipril 5-10mg/d 总死亡27%,ACEI Trials in CHF, 所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂 应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量(卡托普利 150300mg/天，依那普利 2040mg/天)后长期服用，切勿轻易撤药 注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾 禁用或慎用于：SBP80mmHg；血肌酐3mg/dl；双肾动脉狭窄；血钾5.5mmol/L,美国1999年慢性心衰治疗指南,大剂量一平苏治疗 充血性心力衰竭疗效和安全性观察,（前 瞻 性 研 究）,一平苏应用剂量,平均剂量 4.5mg /天,应用一平苏治疗心衰疗效,*：代表与治疗前相比P0.001 、：分别代表与治疗10周相比P0.05、 P0.001,*：与0周相比P0.001， ：与10周相比P0.001,LVEF（%）,一平苏治疗前后心功能变化,一平苏平均治疗19周后，共27例（26.2%）病人EF50%,应用一平苏治疗心衰安全性,*、*、*：分别代表与治疗前相比P0.05、P0.01、P0.001,*：与0周相比，P0.001,一平苏对血压的影响,mmHg,结 论, 大剂量应用一平苏治疗心衰在国人中是 安全的，副作用少，顺应性强 大剂量应用一平苏治疗心衰改善心功能， 提高活动耐量，增加左室射血分数,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,适应证 全部慢性收缩性心力衰竭患者（EF45%）必需应用ACE 抑制剂，包括无症状性心力衰竭。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,必需告知病人 疗效在数周或数月后出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性； 副作用可能早期就发生，但不妨碍长期应用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,应用期限 只要能耐受，ACE抑制剂需终生服用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,合用药物 利尿剂 -受体阻滞剂 地高辛 阿司匹林？,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,禁忌或慎用 绝对禁忌： 曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰 双侧肾动脉重度狭窄 妊娠妇女 慎用情况： 双侧肾动脉轻中度狭窄 血肌酐水平显著升高（3md/dl） 高血钾症（5.5mmol/L） 低血压（SBP90mmHg）,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,剂量问题 必需从极小剂量开始 如能耐受则每3-7天剂量加倍 滴定剂量的过程需个体化 只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。 一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,注意事项 防止低血压和晕厥 监测肾功能 监测血钾，防止高血钾 血管性水肿 干咳（可耐受，不可耐受）,V-HeFT II study： 去 甲 肾 上 腺 素 水 平 与 死 亡 率 的 关 系 V-HeFT II study : Relationship between plasma norepinephrine and mortality,Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993),神 经 激 素 在 心 衰 进 展 中 的 作 用,LV dysfunction 左 室 功 能 不 全,Neurohormonal stimulation 神 经 激 素 刺 激,Vasoconstriction Impedance 血 管 收 缩 阻 抗,LV remodelling 左 室 重 构,Cohn (1995),Impaired myocardial function 影 响 心 肌 功 能,MERIT-HF Mode of Death by NYHA Class,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,2019/9/3,37,可编辑,Biological model of sudden death,Myocardial infarction,Primary myocardial disease,Structural electrical abnormality,Hypertrophy*,Transient ischemia/ Reperfusion*,Neurophysiological* Interactions,Neuroendocrine activation*,PVC,VT/VF,* Factors affected by betablockade,Stressful Event - Defence Reaction,1. Leads to vagal withdrawal (CNS) Reduces electrical stability of the heart,2. Increased sympathetic drive (Heart) Heart rate Contractility Systolic blood pressure Development of ischemia,and,High Risk for Ventricular Fibrillation,b1,b1,25% 20% 15% 10% 5% 0%,Percent mortality,0 6 12 18 24 30 36 42 48,months,placebo,SOLVD - Mortality due to Progressive Heart Failure or Arrhythmias,Heart Failure P=0.0045,Arrhythmias,erases,Emotional Stress and the Triggering of Sudden Death,The Northridge Earthquake January 17. 1994, at 4.31 am,30 20 10 0,Lace et al, NEJM 1996,Effects of betablockers on autonomic nerve system in Congestive heart failure,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,Heart rate reduction and electrical stability,Autonomic dysfunction in congestive heart failure and effect of treatment,Untreated,Long-term betablockade,Sympathetic tone,Vagal tone,Sympathetic tone,Vagal tone,Two competing concepts for treating chronic heart failure 1975,Hemodynamic approach,Metabolic approach,Short-term improvement with inotropic drugs,Short-term deterioration with betablockers,Long-term improvement?,Long-term improvement with betablockers,Our working hypothesis 1973 for using betablockers in congestive heart failure,The failing heart is energy starved!,A combination of increased energy Requirement and reduced production,Effect of beta-blockade on survival in dilated cardiomyopathy,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10,Survival (%),24 23 21 19 15 14 13 11 7 5,11,12,10,9,8,7,6,6,5,4,3,2,1,1 2 3 4 5,years,Digitalis and diuretics ONLY,Digitalis, diuretics and a b-blocker,Swedberg k et al Lancet 1979;1(1831):1374,The First Heretical Use of Bata-blocking agents in Heart Failure,Some hostile comments to our First reports and oral Presentations: “This is a completely crazy treatment philosophy” “The swedish cardiologists apply a pervese treatment in congestive heart failure “This treatment many kill the patient- we have seen fatalities ourselt” “There is absolutely no rationale for this treatment,Almost entirely focusing on inotropic agents Beta-blockers were labeled as negative inotropic drugs Difficulty to differentiate between acute and chronic congestive heart failure,Why was it so difficult to accept the betablocker concept earlier?,Antiremodeling effects of metoprolol in congestive heart failure,10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30, LVEDVI LVESVI Ejection fraction ml/m2 ml/m2 units,p=0.01,p=0.001,p=0.03,Metoprolol Placebo,Adapted from Groenning BA et al J Am Cell Cardiol 2000;36:2072,ml/m2 or EF units,Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHF,Sympathetic tone,Betablocker,Endothelia-1,QT-dispersion,Rennin,Insulin sensitivity?,TNFa,Interleukin-6,Oxydative stress,Apoptosis,应用受体阻滞剂的研究（一）,“M D C” 1983年始，首次随机安慰剂对照研究 383例，NYHA -级 DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率 及死亡率共降低34%,MDC Study Death or heart transplantation,Andersson B, et al. Submitted for publication,CIBIS II - Total mortality,Lancet 1999,Risk reduction = 34%,应用受体阻滞剂的研究（二）,“MERIT-HF” 1997年2月1998年10月 （原定2000年完成） 3991例，NYHA -级，平均LVEF28% 最佳抗心衰基础上，随机给予 美他洛尔CR/XL或安慰剂 结果： 总死亡率下降34%， 猝死发生率下降41% 心衰加重致死降低49%,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,Total Mortality (MERIT_HF),Months of follow-up,Per cent,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol,CR/XL,p = 0.0062 (adjusted),p = 0.00009 (nominal),Risk reduction = 34%,All-cause mortality,.,100,90,80,60,70,50,24,0,20,16,12,8,4,28,Placebo,Carvedilol,Months,% Survival,Nominal p=0.00014 35% risk reduction,COPERNICUS,Placebo,6.25,Carvedilol dose b.i.d.(mg),6-month mortality rate (%),达 利 全 与 安 慰 剂 组 中，轻 、中 度 心 衰 病 人 死 亡 率 的 比 较 US Carvedilol Heart Failure Program,12.5,25,*p0.0014 for doseresponse relationship,20,10,0,15.5 %,6 %,6.7 %,1.1 %,Bristow (1996),Carvedilol dose response trial (MOCHA): effect on ejection fraction and morbidity,Bristow (1996),*p0.05 vs placebo,达 利 全 Carvedilol,Placebo,6.25 mg bid,12.5 mg bid,25 mg bid,8,7,6,5,4,3,2,1,0,*,*,*,p0.001,D LVEF (EF units),达 利 全 Carvedilol,Placebo,6.25 mg bid,12.5 mg bid,25 mg bid,0.4,0.3,0.2,0.1,0,*,*,*,Mean number/subject,p0.01,Changes in LVEF,Cardiovascular hospitalizations,受体阻滞剂治疗心力衰竭机制, 降低儿茶酚胺的毒性 降低心率，增加心内膜下的血流 改善或逆转心肌冬眠 提高心肌效率 增加心室充盈，改善舒张功能 可能上调-受体,受体阻滞剂治疗的益处, 减小心脏容积 SOLVD：依那普利使LVEDV下降20ml MDC： 在应用ACEI的基础上，美他洛尔使LVEDV 下降23ml 降低猝死发生率 降低收缩末期心室壁的张力 降低无氧酵解产生的过多乳酸盐 减少无症状性心肌缺血 预防下述诱因：心肌缺血、低血钾、致心律失常 药物、交感神经反射增强和迷走神经反射减低.,受体阻滞剂治疗心力衰竭用法, 在病人充分使用ACEI，利尿剂及 洋地黄的基础上 在基本控制了急性心衰的情况下 从小剂量开始，缓慢加量 西方国家：美他洛尔起始剂量为5-6.25mg，Bid； 靶剂量50mg，Tid； 每1-2周加量，4-8周后加至最大量。,受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则, 对减少猝死，应选用脂溶性受体阻滞剂 可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤 的激发因子。 只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该 终生服药 靶剂量应为最大耐受量:一般活动心率 60次/分 静息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同时 伴病窦综合征，安起搏器后再用受体阻滞 剂，起搏心率设在 50次/分。 受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关,受体阻滞剂治疗心衰注意事项, 不要与心脏