课件：唑来膦酸治疗乳腺癌骨相关疾病.ppt

唑来膦酸治疗和预防 乳腺癌骨相关疾病研究进展,乳腺癌骨转移,约70%的乳腺癌患者发生骨转移 4050%的患者第1个复发部位 症状：骨痛、高钙血症、骨折 仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年,双膦酸盐类药物的共性和个性,由于双膦酸盐的化学结构和中心碳原子连接的侧链不同，其活性和功效亦有所不同 第一代：氯膦酸二钠为代表 第二代：含氮双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠 抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代 第三代：唑来膦酸（具有含氮的杂环结构）和伊班膦酸（含氮但不含环状结构） 在强度和疗效方面比第二代有了进一步的提高,双膦酸盐可用于乳腺癌骨转移患者，治疗恶性高钙血症、骨痛、治疗和预防骨相关事件（SREs）,内容提要,乳腺癌骨转移唑来膦酸临床研究回顾 唑来膦酸对乳腺癌SRE的控制 乳腺癌骨相关疾病唑来膦酸临床应用最新研究进展 一、二代双膦酸盐治疗中发生SREs后换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可以获益 预防芳香化酶抑制剂诱导的骨质丢失(AIBL) 有效降低骨标记物水平并改善部分患者生存 唑来膦酸抗肿瘤机理研究 双膦酸盐临床应用常见问题 乳腺癌骨转移双膦酸盐临床诊疗专家共识2008更新讨论,乳腺癌骨转移唑来膦酸临床研究回顾,氯屈膦酸（口服）1,600 mg (Kristensen) 31% (Paterson) 17% (Tubiana-Hulin) 8%,P 值,唑来膦酸 4 mg 41% .001 (Kohno 2005),帕米膦酸 90 mg 23% .001 (Aredia study 18 & 19),伊班膦酸 6 mg 18% .004 (Body 2003),伊班膦酸 50 mg 14% .08 (Body 2004),.92,.03,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.,安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效,唑来膦酸显著降低SRE发生风险,Andersen-Gill 多事件分析,Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.,唑来膦酸更有效,帕米膦酸更有效,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,P 值,.025,.799,20%,25个月后的临床结果评价,风险 降低,唑来膦酸4mg,r,安慰剂,0,50,100,150,200,250,300,350,400,开始用药后的时间，天,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,未发生SRE的患者比例（）,唑来膦酸显著推迟首次SRE发生,Kohno N et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例,患者比例（）,P = .003,Kohno N et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321., 39%,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,*P .05. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.,减轻骨痛,增加骨痛,唑来膦酸显著改善乳腺癌骨转移患者的大多数生活质量指标,图中显示的是9次注射后最后一次随访与基线水平相比的总的平均变化。 *与基线相比，P 0.05. EORTC QLQ-C30 = 欧洲研究和治疗癌症组织的患者生活质量问卷30 Wardley A, et al. British J Cancer 2005; 92: 1869-76.,乳腺癌骨相关疾病唑来膦酸 临床应用最新研究进展,一、二代双膦酸盐治疗中发生SREs后换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可以获益,唑来膦酸换药治疗：II期临床试验,目的 评估一、二代双膦酸盐（氯屈膦酸、帕米膦酸）治疗期间发生SREs或骨转移病变进展后，换用唑来膦酸是否获益 方法 收入乳腺癌骨转移患者，经氯屈膦酸、帕米膦酸治疗出现SREs或影像学证实骨转移病变进展 唑来膦酸、静脉注射、4mg/月，共3个月 随访：第一个月，每周一次；第8周 评估换用唑来膦酸对骨痛、生活质量和骨标记物的影响 研究开始前1个月和开始后不允许更换化疗或内分泌治疗方案,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,唑来膦酸换药治疗：II期临床试验,结果 共有31例患者完成试验 第8周时患者疼痛显著减轻(P 0.001) 第8周时，尿NTX水平也出现了下降趋势 (P 0.008) 换用唑来膦酸治疗后，疼痛改善和尿NTX的下降呈正相关 (Spearmans rho r 0.27; P 0.15）,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,唑来膦酸显著缓解氯膦酸、帕米膦酸失效的乳腺癌骨痛,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,唑来膦酸换药治疗：II期临床试验结论,第一个可以证实换药获益的临床研究：氯膦酸或帕米膦酸治疗期间发生SREs或骨转移病变进展后，换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可获得收益。包括： 显著减轻骨痛 显著降低骨标记物水平 如上述结果如经进一步随机临床试验证实，将对双膦酸盐在乳腺癌骨转移和辅助治疗领域产生重要影响,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,唑来膦酸预防芳香化酶抑制剂诱导的 骨质丢失(AIBL)的研究,芳香化酶抑制剂治疗伴有快速的骨质流失,Statistically significantly more BMD loss on anastrozole than tamoxifen (p 0.0001),Time, years,Estimated % change (mean and 95% CI),Anastrozole,4,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,Baseline,1,2,3,4,5,Anastrozole,Tamoxifen,4,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,Baseline,1,2,3,4,5,Lumbar spine,Total hip,Adapted from Coleman RE, et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl):5s. Abstract 511.,Tamoxifen,所有芳香化酶抑制剂治疗均增加骨折风险1,1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease 2007. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365:60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262-1271.,Tamoxifen,Letrozole,Anastrozole,Placebo,Fractures, %,11,7.7,5.7,4.0,5.3,4.6,7.0,5.0,P .0001,P .001,P = .003,P = .25,Exemestane,ATAC2 (68 months),IES3 (58 months),BIG 1-984 (26 months),MA.175 (30 months),唑来膦酸预防 芳香化酶抑制剂诱导的骨质丢失(AIBL)相关研究,绝经期前妇女 ABCSG-12 (n= 404) 绝经后妇女 Z-FAST (N= 602) ZO-FAST (N=1,066) E-ZO-FAST (N= 527) Total of number of patients enrolled N = 2,599,ABCSG-12: 激素辅助治疗 的绝经前妇女的骨密度（BMD）研究,入组时间：1999-2006 1,800绝经期前患者 测定BMD的亚组：(n=404) Stage I & II, 10 pos nodes, ER+ and/or PR+ 疗程：3年 Preoperative CT allowed 骨相关研究于6/03停止入组,Tamoxifen,Tamoxifen + Zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo,Anastrozole + Zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo,Anastrozole,3 years, BMD,R A N D O M I Z E,BMD = Bone mineral density; ER = Estrogen receptor; PR = Progesterone receptor; CT = Chemotherapy; XRT = Preoperative radiotherapy. *8 mg reduced to 4 mg. Gnant MF, et al. J Clin Oncol. 2007;25:820-828.,Surgery (+XRT),Goserelin 3.6 mg/28 days,Baseline BMD,6-month BMD,ABCSG-12 (5年随访结果): 腰椎骨密度的变化情况,36,60,36,60,36,60,36,60,Tamoxifen,Anastrozole,Tamoxifen,Anastrozole,No Zoledronic Acid,Zoledronic Acid,Adapted from Gnant MF et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference Dec. 13-16, 2007; Abstract 26.,-9.0%,-4.5%,-13.6%,-7.8%,+1.0%,+5.2%,-0.1%,+3.1%,Z-FAST,1 ZO-FAST2, and E-ZO-FAST3 试验设计,0,5 years Final analysis,LET (2.5 mg/day) + 延迟* ZOL 4 mg q 6 mo,LET (2.5 mg/day) + 早期 ZOL 4 mg q 6 mo,R A N D O M I Z E D,3 years,1 year,ER = Estrogen receptor; PR = Progesterone receptor; BC = Breast cancer; PMW = Postmenopausal women; CT = Chemotherapy; LET = Letrozole; ZOL = Zoledronic acid. *延迟唑来膦酸治疗定义为：当基线入组后36个月内出现BMD T-score 2.0，任何有临床症状的骨折或无临床症状的骨折时，开始唑来膦酸治疗 1. Brufsky , et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007; San Antonio, Texas. Abstract 27; 2. DeBoer R, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007; San Antonio, Texas. Abstract 501; 3. Llombart A, et al. Presented at: 14th ECCO Conference; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain. Abstract 2044.,Accrual completed: Z-FAST: N = 602 ZO-FAST: N = 1,066 E-ZO-FAST: N = 527 Total: N = 2,195,入组条件 ER+/PR+ BC 绝经后患者，且 T-score 2 分层 Adjuvant CT (yes or no) T score ( 1 or between 1 and 2 ),Z-FAST: 唑来膦酸早期治疗 可增加腰椎和髋关节BMD （36个月结果）,SEM = Standard error of the mean; BMD = Bone mineral density; ZOL = Zoledronic acid. *P values correspond to intergroup comparisons. Adapted from Brufsky A, et al. Presented at: 29th Annual SABCS; December 14-17, 2006; San Antonio, TX. Abstract 5060. Adapted from Brufsky A, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007; San Antonio, TX.,Month 24,Lumbar spine,Total hip,Mean (SEM) % change BMD,P .0001*,P .0001*,P .0001*,P .0001*,Month 12,Month 24,Month 12,4%,3%,2%,1%,0%,1%,2%,3%,4%,Upfront ZOL (4 mg/6 months),Delayed ZOL (4 mg/6 months),Month 36,Month 36,P .001*,P .001*,n=251,n=256,n=204,n=199,n=189,n=188,n=251,n=256,n=206,n=197,n=189,n=187, 4.4%, 5.9%, 6.7%, 3.3%, 4.7%, 5.2%,ZO-FAST: 唑来膦酸早期治疗 增加腰椎和髋关节BMD（24个月结果）,BMD = Bone mineral density; ZOL = Zoledronic acid. 1. Bundred N, et al. Presented at: 5th EBCC; March 21-25, 2006; Nice, France. Abstract 12; 2. De Boer R, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 501.,Upfront ZOL (4 mg/6 months),Delayed ZOL (4 mg/6 months),Lumbar spine,6,4,2,0,2,4,Hip,P .0001,P .0001,BMD, % change,P .0001,P .0001,Month 242,Month 121,Month 242,Month 121,8,6,4,2,0,2,4,Postmenopausal,Recently postmenopausal,Lumbar spine,Hip,Lumbar spine,Hip,P .0001,P .0001,P .0001,P .0001,BMD, % change,Month 121,Month 121,E-ZO-FAST: 唑来膦酸早期治疗 增加腰椎和髋关节BMD （12个月结果）,Lumbar spine,Hip,Upfront ZOL (4 mg/6 months),Delayed ZOL (4 mg/6 months),P .0001,P .0001,BMD = Bone mineral density; ZOL = Zoledronic acid. Llombart A et al. Presented at: ECCO 14; September 23-27, 2007 Barcelona, Spain. Abstract 2044.,5.2%,3.3%,小结：唑来膦酸预防AIBL,与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂可显著延长乳腺癌患者的无疾病生存时间 AIBL在接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者常见 唑来膦酸每年注射2次（4mg/每6个月）可有效预防AIBL：4项试验均获一致结果,AI = Aromatase inhibitor; ZOL = Zoledronic acid.,唑来膦酸可有效降低骨标记物（NTX）水平并改善部分患者生存,2019/9/3,30,可编辑,中至高NTX水平与不良事件风险呈负相关（乳腺癌）,NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 100. Horizontal lines represent 95% CI. Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.,P .001 for all analyses shown,唑来膦酸治疗3个月大多数患者NTX水平正常化,NTX = N-telopeptide of type I collagen; HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NSCLC = Non-small cell lung cancer; OST = Other solid tumors. Lipton A, et al. Presented at: ECCO 2007. Abstract 304.,唑来膦酸治疗后NTX正常化与 SREs和死亡风险均降低显著相关,NTX = N-telopeptide of type I collagen; SRE = Skeletal-related event; BC = Breast cancer; NS = P .2; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at 3 months. Lipton A, et al. Presented at ESMO 2006. Abstract 870P.,First SRE,Breast cancer,0,Death,49,0.505,0.473,0.821,Risk reduction, %,53,.002,P value,.002,48,.002,0.5,1.0,1.5,2.0,Increased risk versus E-E,Decreased risk versus E-E,1st Fracture/Bone surgery,Bone lesion progression,0.517,NS,唑来膦酸可延长NTX正常化乳腺癌患者生存,E-N,E-E,100,80,60,40,20,0,3,6,9,12,15,18,21,24,Proportion deceased, % patients,Time on study, months (starting at month 3),NTX = N-telopeptide of type I collagen; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at 3 months; E-N = Patients whose NTX levels normalized at 3 months from elevated baseline levels. Lipton A, et al. Presented at ESMO 2006. Abstract 870P.,Breast cancer,P = .0017,小结,唑来膦酸治疗3个月使大多数NTX升高的乳腺癌患者NTX水平下降至正常，同时在这些患者中： 显著降低首次SRE的发生风险 显著降低死亡风险 下一步应进行前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述结果,NTX = N-telopeptide of type I collagen; BC = Breast cancer; HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NSCLC = Non-small cell lung cancer; OST = Other solid tumors.,唑来膦酸抗肿瘤机理研究,含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制,NBPs, 含氮双膦酸盐 Adapted from Clzardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.,NBPs,NBPs,NBPs的直接抗肿瘤效果,肿瘤细胞的浸润和粘附 肿瘤细胞的增殖 肿瘤细胞的凋亡 协同其他抗肿瘤药物,NBPs的间接抗肿瘤效果,破骨细胞活性 肿瘤血管生成 T细胞抗肿瘤活性,肿瘤细胞浸润,肿瘤细 胞增值,激活破骨 细胞活性,骨转移,双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段,Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593.,间接抗肿瘤,直接抗肿瘤,抑制骨吸收,体外及动物模型证实唑来膦酸和 化疗序贯有协同作用,图1：多柔比星与唑来膦酸的序贯治疗协同增加体外MCF-7乳腺癌细胞的凋亡,图2：多柔比星与唑来膦酸单药，联合，或序贯治疗对皮下MDA-G8肿瘤生长的影响,Tumour volume (mm3),DOX,ZOL,DOX+ZOL,DOX then ZOL,ZOLthen DOX,1.Neville-Webbe et al. Int J Cancer 2005; 113:364-71 2.Ottewell et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100(16):1167-1178,直接抗肿瘤,ABCSG-12 试验设计,1999-2006年 1,803例绝经前乳腺癌患者 内分泌治疗有效 (ER和/或PR阳性) I&II期, 10个淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗期：3年 骨亚组分析包括404例患者,Adapted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691.,5年随访的研究终点 (三苯氧胺 vs 阿那曲唑; 唑来膦酸 vs 不使用唑来膦酸),主要终点 无病生存率 (DFS) DFS事件: 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移, 继发性癌, 死亡 次要终点 无复发生存率(RFS): 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移, 继发性癌 总体生存率 安全性 探索性终点 无骨转移生存率,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,治疗时间，月,无病生存率, %,事件数 风险比 (95% CI) vs No ZOL P ZOL 54/904 0.643 (0.46 to 0.91) 0.01 No ZOL 83/899,ABCSG-12:加用与不加用唑来膦酸的DFS比较 （中位随访48个月结果）,Adapted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691.,与单独使用内分泌疗法相比， 唑来膦酸显著提高无复发生存率,平均随访时间 = 60月. RFS = 无复发生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,经唑来膦酸治疗的病人中表现出 非显著性趋势：总生存率增高,平均随访时间 = 60月. OS = 总生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,(n = 904),(n = 899),10,41,29,10,6,10,9,2,0,20,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,No ZOL,ZOL,第一事件患者， n,首次DFS事件:唑来膦酸减少骨和骨外复发,Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL, USA. Abstract LBA4.,83 例事件,54例事件,接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少,平均随访时间 = 60月. BMF = 无骨转移; CI = 置信区间; ZOL = 唑来膦酸.,绝经后乳腺癌：AZURE(新辅助亚组回顾性分析),标准辅助治疗,标准辅助治疗 唑来膦酸 4 mg，依次 3-4周1次，用6次 3个月1次，用8次 6个月1次，用5次,3,360 患者 BC， II/III期 分层: N+/N- T 分期 ER 状况 化疗方法 是否绝经 他汀类药物,随 机 分 组,治疗后随访: 5 年复发和生存率,治疗5年,主要终点：无病生存率 次要终点：无骨转移生存率，骨相关事件总生存率，不良反应，生化标记物,Winter et al. Presented at SABCS 2008, Abs# 5101,N=206 (6.1%),新辅助化疗/+ ZOL,新辅助治疗 AZURE,Winter MC, et al. SABCS, 2008 (Abst #5101),结论： 新辅助治疗+ZOL能缩小肿瘤体积，并提高病理学完全应答率 显示ZOL可能有直接的抗肿瘤作用,a 多元分析 (N=171). RITS： 残余浸润性肿瘤大小,正在进行中的评估双膦酸盐抗肿瘤活性的临床研究,已完成入组； 正在入组,总结1：唑来膦酸预防和治疗乳腺癌骨相关疾病,与一、二代双膦酸盐相比，唑来膦酸降低SRE风险的疗效更好 氯膦酸或帕米膦酸治疗期间发生SREs或骨转移病变进展后，换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可获得收益。包括： 显著减轻骨痛 显著降低骨标记物水平 尚待进一步研究证实 唑来膦酸每年注射2次（4mg/每6个月）可有效预防AIBL 4项试验均获一致结果,总结1：唑来膦酸预防和治疗乳腺癌骨相关疾病,唑来膦酸可有效降低骨标记物（NTX）水平并改善部分患者生存 显著降低首次SRE的发生风险 显著降低死亡风险 唑来膦酸抗肿瘤活性可能在将来使乳腺癌患者更多获益，无疾病生存时间更长 ABCSG-12试验、AZURE试验,双膦酸盐临床应用常见问题,骨痛不能做为双膦酸盐使用的唯一标准,双膦酸盐使用时机： “影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状”1 ECT异常，X线片、C