课件：BIG研究更新结果及择泰在乳腺癌辅助治疗中的应用.ppt

解析BIG1-98研究更新结果,St. Gallen 2009 乳腺癌共识专家组建议初始使用AI,St. Gallen 2009专家投票结果： AI用于绝经后HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗: 70% 的专家建议初始使用 15% 的专家建议序贯治疗(TAM后) 15% 的专家放弃投票 St. Gallen指南根据专家投票生成,在2009年6月17日发表 背景： 上次St. Gallen 2007支持TAM2-3年后序贯AI 专家组包括乳腺癌领域多学科的43位国际专家,MA17,已有大型AI临床试验汇总,来曲唑 阿那曲唑 依西美坦,复发率/年(%),0,4,8,12,16,0,2,3,5,8,10,初始,转换,延续,（年）,BIG 1-98,ATAC,ABCSG 6a,IES,B 33,首先使用TAM2-3年后在此段时间内转换成AI,首先使用TAM5年后在此段时间内转换成AI,ABCSG-8 ARNO95/ITA,TEAM,作为初始辅助治疗， 5年弗隆是否优于5年TAM?,BIG1-98研究,BIG1-98：创新和完整的AI临床试验设计,TAM: N=911,0,2,5,年,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,BIG 1-98 是目前AI比较TAM最为完整的设计 5年AI是否优于5年TAM？ 序贯是否优于单药？,单药分析： 肯定了5年弗隆优于TAM， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为4922人。已 发表中位随访51和76月数据,Big1-98目前能回答的问题,序贯分析： 希望探索序贯治疗是否优于 LET单药。研究人群为 B和C 3094人，B和D 3086人 已发表中位随访71月数据,核心分析： 肯定了5年弗隆优于TAM， 研究人群为8010人，已发表 的是中位随访26和61月数据,B,C,D,VS,OR,1998年3月由诺华启动研究，命名为FEMTA,1999年由IBCSG完善了试验方案，命名为BIG1-98,BIG1-98核心分析：中位随访26和61月,TAM: N=911,0,2,5,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,Big 1-98 核心分析 回答的问题,肯定了5年弗隆优于TAM 研究人群为8010人，已发表 的是中位随访26和61月数据,中位随访26月： St. Gallen 2005 ASCO 2005 发表于NEJM 2005 中位随访61月： St. Gallen 2009,BIG1-98核心分析：中位随访26月结果,N = 8010.,1.0,0.5,0.75,1.33,风险比,*从随机分组到出现以下事件的时间： 第二原发癌, 远处转移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.,弗隆更早降低远处转移风险,1. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757. 2. Novartis data on file. 3. Howell A et al; ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60-62.,ANA TAM,年,ATAC3,TAM LET,年,BIG 1-981,2,患者 (%),患者 (%),ATAC: 直到随访100个月，HR+患者中至远处转移时间的风险比: 0.84, p=0.022,BIG1-98核心分析：中位随访61月样本变化,2005年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致TAM单药治疗组揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到弗隆组 患者大多数3-5年，淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 和肿瘤大小 2 cm (35% vs. 26%) 交叉后使用弗隆的中位时间是18个月 于是，弗隆和TAM组进行了以下比较 意向治疗分析 (ITT) 删失分析（Censor）,随机,Tamoxifen,Letrozole,0,2,5,ITT,Censored for crossover,Tamoxifen,Letrozole,0,2,5,25%,随机,BIG1-98核心分析：中位随访61月结果,1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005,*选择接受LET 的619例患者的随访时间截取在交叉时间点,LET更好,TAM更好,LET,N=4003,TAM*,N=4007,HR (95% CI),P,事件例数,0.50,0.75,1.00,1.25,无病生存率,ITT,585,664,0.86 (0.770.96),0.008,删失分析,643,0.83 (0.740.93),总生存率,ITT,330,374,0.87 (0.751.01),0.07,删失分析,330,369,0.81 (0.700.94),至远处转移时间,ITT,287,0.79 (0.680.92),0.003,删失分析,287,351,0.78 (0.670.92),357,585,DFS不包括第二原发肿瘤,ITT,503,577,0.85 (0.750.96),0.008,删失分析,503,564,0.81 (0.720.92),至复发时间 (TTR),ITT,368,0.82 (0.710.94),0.004,删失分析,368,0.79 (0.680.90),441,430,终点,风险比,*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到 LET组的25.2%患者 患者的截断时间是从TAM换用 LET的时间点,BIG1-98核心分析：中位随访26和61月结果一致,PCA, 首次核心分析; MAA, 单药治疗组分析; DFS, 无病生存率; TDR, 至远处复发时间; OS, 总生存,BIG1-98核心分析结果总结,中位26月：证实5年弗隆优于5年TAM 显著提高无病生存率19% (P = 0.003) 显著降低复发风险 28% (P0.001) 显著降低远处转移风险 27% (P =0.001) 降低患者的死亡风险 14% (P = 0.16) 中位61月：进一步证实5年弗隆优于5年TAM 显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 显示出改善总生存的趋势 中位随访26月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访61月显示的改善总生存的趋势, 尽管TAM组有25.2%患者选择交叉到来曲唑组 在随访的时间中, 所有患者都能完成研究治疗方案, 在已知的安全性方面，AI和TAM相似,BIG 1-98单药分析：中位随访51和76月,TAM: N=911,0,2,5,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,肯定了5年弗隆优于TAM， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为4922人。已 发表中位随访51和76月数据,Big 1-98 单药分析回答的问题,发表于JCO 2007 中位随访51月 SABC 2008 中位随访76月,BIG 1-98单药分析：中位随访51月结果,Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492.,BIG 1-98单药分析：中位随访76月结果,*Let:Tam: 乳腺癌事件, 321:363 第二原发肿瘤(非乳腺癌), 101:115 非复发引起的死亡, 87:87,Mouridsen H, et al. SABCS 2008 Abstract 13.,2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619(25.2%)例患者交叉到来曲唑组,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,Favors AIs,Favors Tamoxifen,*ITT included 25.2% of women in TAM arm who crossed over to receive LET during years 3-5 Patients who were censored at the time of cross over from TAM to LET,1. ATAC Trialists Group;Cancer 2003, 98:1802-10; 2. ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:602; 3. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 4. BIG Group, NEJM 2005, 353:2747-57; 5. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007;25; 6.Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 12.,ATAC HR+,BIG 1-98,68 mos,100 mos,76 mos*,51 mos,76 mos,HR: 0.91 (0.75-1.11); p=0.35 HR: 0.87 (0.75-1.02); p=0.08 HR: 0.81 (0.69- 0.94),HR: 0.97 (0.85-1.12); p=0.7 HR: 0.91 (0.79-1.05); p=0.2,BIG1-98和ATAC: 总生存率,BIG1-98和ATAC: 死亡事件,1. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 2. Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 13.,弗隆组总死亡比TAM少40例，复发引起的死亡比TAM组少40例 降低死亡风险13% (HR = 0.87) 阿那曲唑组总死亡比TAM少5例，复发引起的死亡比TAM组少24例 降低死亡风险3% (HR = 0.97),该摘要结论: 通过分析两个不同的研究人群和试验设计，与TAM相比，弗隆可能更有效的改善总生存 弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因,避免一例的事件需要治疗的患者数 (NNT),Rugo H,St Gallen 2009 Abstract # 136,避免例远处转移事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗多倍患者数 (303:100) 避免例死亡事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗多2.5倍患者数 (161:63),BIG 1-98 单药分析结果总结,中位随访51月：进一步证实了核心分析结果，5年弗隆优于5年TAM 弗隆显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 降低死亡风险（没有统计学差异 HR 0.91, P=0.35) 安全性与核心分析相似 中位随访76月：与中位随访51月结果一致 弗隆显著提高无病生存率12% (P=0.03) 弗隆显著降低远处转移风险15 (P=0.05) ITT分析中，弗隆降低死亡风险13% (P=0.08)，显示出改善生存的趋势 在删失分析中降低死亡风险19%, HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94) 弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因,Coates et al. J Clin Oncol. 2007;25:486; Rasmussen BB et al. Lancet Oncol. 2008;9:23-28; Crivellari D et al. J Clin Oncol. 2008;26:1972-1979; Viale G et al. J Clin Oncol. 2007;25:3846-3852.,BIG 1-98序贯分析：中位随访71月,TAM: N=911,0,2,5,年,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,Big1-98序贯分析能回答的问题,希望探索序贯治疗是否优于 LET单药。研究人群为 B和C 3094人，B和D 3086人 已发表中位随访71月数据,B,C,D,VS,OR,中位随访71月： St. Gallen 2009,AD AC CD,Tamoxifen,BIG1-98序贯分析：探索序贯治疗是否优于弗隆单药治疗？,优效性试验设计 分析了未揭盲的组，两个配对组 由随机点开始分析 中位随访 71个月 99% 可信区间来说明多重比较,Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole,0,2,年,5,Letrozole,Tamoxifen,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,Tamoxifen,Tamoxifen,Letrozole,尚未有分析结果的3 组,BC BD,N = 3086,N = 3094,BIG1-98序贯分析：未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗,Mouridsen H, et al. SABCS 2008 Abstract 13.,随机分组后时间（年）,DFS (%),1548,561,BIG1-98序贯分析：中位随访71月结果,DFS,OS,TDR*,TAM 来曲唑 vs 来曲唑,倾向来曲唑,Hazard Ratio (99% CI),1.05 (0.84-1.32),Hazard Ratio (99% CI),来曲唑 TAM vs 来曲唑,1.13 (0.83-1.53),1.22 (0.88-1.69),0.96 (0.76-1.21),0.90 (0.65-1.24),1.05 (0.75-1.47),*至远处转移时间. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.,倾向TAM 来曲唑,倾向来曲唑,DFS,OS,TDR*,倾向来曲唑 TAM,BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件,*42% of the population is node positive; 58% node negative. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.,TAM来曲唑 vs. 来曲唑,总体,Letrozole,TAM LET,4.1,9.1,7.3,2.5,Years from randomization,根据淋巴结状态*,乳腺癌复发,Letrozole,TAM LET,Years from randomization,淋巴结阳性,淋巴结阴性,14.7,12.4,4.9,3.5,7.9,4.7,1.3,0.9,乳腺癌复发,BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件,Letrozole,LET TAM,Years from randomization,2.5,7.3,7.3,2.5,Letrozole,LET TAM,12.5,12.4,3.9,3.5,4.7,1.5,0.9,Years from randomization,3.9,*42% 的患者淋巴结阳性; 58% 淋巴结阴性. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.,总体,根据淋巴结状态*,来曲唑TAM vs. 来曲唑,乳腺癌复发,乳腺癌复发,淋巴结阳性,淋巴结阴性,BIG1-98序贯分析结果总结,该探索性分析未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗 在TAM序贯来曲唑和来曲唑单药比较中，所有研究终点都倾向于来曲唑单药，在淋巴结阳性患者中更为显著 来曲唑序贯TAM和来曲唑单药两组均为初始使用AI，初始使用AI可降低术后1-3年的早期复发风险,2019/9/3,29,可编辑,BIG 1-98更新结果：告诉我们什么？,Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757; Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492; Mauriac L et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867; Rasmussen BB et al. Lancet Oncol. 2008;9:23-28; Crivellari D et al. J Clin Oncol. 2008;26:1972-1979; Viale G et al. J Clin Oncol. 2007;25:3846-3852. Mouridsen H, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2008; San Antonio, Texas. Abstract 13.,初始辅助治疗中，5年弗隆优于 5 年TAM，长期随访结果的显著性一致 弗隆早期降低远处转移风险，长期随访中显现出改善总生存率的趋势 中位随访26月，弗隆比TAM降低远处转移风险27% (P =0.001) 中位随访76月，弗隆比TAM降低降低死亡风险13%( P=0.08), 删失分析中降低死亡风险19%, HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94) 未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗 （优效性试验验原则） 绝经后HR+早期乳腺癌患者应初始使用弗隆,唑来膦酸在早期乳腺癌辅助治疗的临床研究,内容,ABCSG 12 ZO FAST 36个月结果 AZURE：回顾性亚组分析,ABCSG-12：唑来膦酸联合卵巢抑制及他莫昔芬或阿那曲唑辅助治疗显著改善绝经前内分泌治疗敏感的I、II期乳腺癌患者的无病生存率,the ABCSG Group Presented at ASCO 2008, abs. LBA4,ABCSG-12试验设计,收集于1999-2006 1,803例绝经前的乳腺癌患者 内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性) I&II期, 10处淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗时程: 3年,34,Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4,5年随访的研究终点 (三苯氧胺 vs 阿那曲唑; 唑来膦酸 vs不使用唑来膦酸),主要终点 无病生存率 (DFS) DFS事件: 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移,继发性癌, 死亡 次要终点 无复发生存率(RFS): 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移, 继发性癌 总体生存率 安全性 探索性终点 无骨转移生存率,与单独使用内分泌治疗相比，唑来膦酸显著提高无病生存率(DFS),平均随访时间 = 60月. DFS = 无病生存率; CI = 置信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,与单独使用内分泌治疗相比， 唑来膦酸显著提高无复发生存率(RFS),平均随访时间 = 60月. RFS = 无复发生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率(os)增高,平均随访时间 = 60月. OS = 总生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,主要无病存活事件 (意向治疗人群),主要事件/病人, n,(n = 904),(n = 899),不使用ZOL vs ZOL,DFS = 无病生存率; ITT = 意向治疗; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.,接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移减少,平均随访时间 = 60月. BMF = 无骨转移; CI = 置信区间; ZOL = 唑来膦酸.,小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗,与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和RFS 36%DFS事件风险 (HR = 0.64; P = .01) 35%RFS事件风险 (HR = 0.65; P = .015) 无论在骨内还是在骨外，唑来膦酸均显示了获益： 降低对侧乳腺癌复发 降低局部复发 降低非骨转移 仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药间隔。 应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治疗,ZOL = 唑来膦酸; DFS = 无病生存率; RFS = 无复发生存率; OS = 总体存活率; HR 风险比.,择泰对绝经后早期乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂引起骨质丢失 ZO-FAST研究36个月结果-改善DFS,the ZO-FAST Trialists Group Presented at SABCS 2008, abs. #44,ZO-FAST：研究方法,来自亚太、中南美、埃及和欧洲128个研究中心的1065 患者入选,入选标准： ER+/PgR+ 早期乳腺癌； 绝经后； 骨密度T值 2。 患者分层： 辅助CT T 值 确诊的和近期绝经,来曲唑 2.5 mg/天,加用唑来膦酸，如果: BMD T 值2 或 非创伤性骨折或36个月随访中确认的无症状的骨折,5 年,唑来膦酸4 mg，IV，1次/6个月,来曲唑 2.5 mg/天,早期使用,延迟使用,1065 例 患 者 随 机 分 组,主要研究终点：12个月时腰椎（L2-L4）BMD变化百分比。 次要研究终点：3年骨折发生率；至疾病复发时间；总生存时间；两治疗组的总体安全性。,主要研究终点：早期治疗组BMD显著提高,P0.0001,P0.0001,BMD 平均变化 (%),时间（月）,无病生存率（DFS），%,60,0,40,20,80,100,10,20,15,5,35,30,25,0, 早期治疗组 延迟治疗组,择泰早期治疗显著降低无病生存率，风险比0.588，P=0.0314,早期治疗组显著降低无病生存率DFS,疾病复发：局部复发，远处转移或死亡,结 论,使用AI辅助治疗的早期乳腺癌患者早期使用择泰（4mg IV 1次/6个月）能够预防骨质丢失； 早期使用择泰和延迟使用择泰在骨折发生率方面无显著差异； 早期使用择泰显著提高无病生存率； 药物安全性结果与以往一致：无药物相关肾损害; 下颌骨坏死 ，早期治疗组1例（0.2%），接受6次唑来膦酸治