课件：OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用.pptx

OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用,SNT-2012-SS-07-1158 批准日期 2012年7月,内容,OAB的发现 & 最初的用词混淆,Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,40年前,尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩,ICS最初的规范用词,Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,unstable bladder,detrusor hyperreflexia,约1980年,无明显病因的 不自主逼尿肌收缩,有神经系统病因的 不自主逼尿肌收缩,提出,统称：overactive detrusor,ICS于1999年提出OAB,Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,overactive bladder (OAB),detrusor overactivity,1999年,症状综合征，无明确诊断,尿动力学检查发现典型的不自主逼尿肌收缩,提出,ICS于2002年更新OAB定义,Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78. Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,2002年,更新：那些只有尿频或夜尿的患者不计入OAB,Urgency is the pivotal symptom of OAB.,中华医学会泌尿外科学分会的OAB定义,膀胱过度活动症（OAB）是一种以尿急为特征的症候群 常伴有尿频和夜尿症状 可伴或不伴有急迫性尿失禁 尿动力学可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍 无明确病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状,中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版,尿急是OAB的必要症状,Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,Approx 50% urgency have coexisting urgent incontinence; almost urgency have daytime or nighttime frequency.,OAB,OAB dry,OAB wet,女性OAB与SUI的关系,Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,女性尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。,OAB是症状诊断 与尿动力学结果不完全一致,Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.,尿动力学诊断 ：detrusor overactivity,NOBLE研究：美国OAB患病率高达16.5%,Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):327-36.,16.9% 16%,* 使用1999年OAB定义,EPIC研究：欧洲OAB患病率高达11.8%,Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):1306-14.,总体OAB患病率为11.8% （使用2002年OAB定义）,中国OAB患病率,40岁以上人群OAB的患病率11.3%,WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011,中国OAB患者各症状患病率,WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011,中国OAB患者的危险因素,Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.,OAB严重影响患者生活质量,Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.,OAB可引发多种相关疾病,Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.,发病率（%）,欧洲OAB患者的治疗现状,Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6,来自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正在治疗，从未就诊或就诊但从未治疗的患者高达72.0%,中国OAB患者的治疗情况,王建业. 过亿人OAB八成半人不就医N. 健康报, 2010, (2010-01-07).,小 结,尿急症是OAB的核心症状 OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量影响明显 OAB可以引发多种疾病 OAB的治疗率有待提高,内容,膀胱中有三个部位存在M受体,*Groi S，BJU Int，2009，104：398405,*Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893899,*Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259269,突触前接头,膀胱的主要生理功能,排尿期,储尿期,受体,钙内流，激活Rho激酶,cAMP,膀胱过度活动症的发病机制,Campbell-Walsh Urology, 9th ed. Chapter 61 Overactive Bladder,发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。 Yoshida等通过分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有基础的乙酰胆碱释放。* 乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。,*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430,M2受体的作用,M2,M3,Tyagi P.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30,人类膀胱尿路上皮的非神经性胆碱能系统,ChAT（乙酰胆碱转移酶，合成乙酰胆碱）的免疫组化染色显示：非神经性胆碱能系统广泛表达于人体的多种组织和细胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下层 非神经诱发的乙酰胆碱释放与年龄成正相关,Yoshida M et al. Urology. 2006;67(2):425-30.,舍尼亭是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱M2、M3受体与乙酰胆碱的结合，解除尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状。,M2受体,M3受体,通过ATP、嘌呤受体、c纤维形成异常信号,促进膀胱逼尿肌收缩,尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状,X,X,X,X,舍尼亭阻断作用,通过抑制B3受体,2019/9/3,29,可编辑,舍尼亭均衡阻断M2、M3受体， 全面抑致膀胱收缩,Malhotra B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.,小 结,OAB发病机制复杂 M2受体在逼尿肌过度活动中的作用（尤其在病理状态下）受到越来越多的重视 C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作用于C纤维 M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重要作用 舍尼亭，均衡阻断M2、M3受体,内容,STAT (The Speed of onset of Therapeutic Assessment Trial)研究（疗效启动速度评估试验）,12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者（其中735人之前未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗） 接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效 疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比,Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS,托特罗定治疗一周，可快速改善OAB症状,托特罗定4mg qd治疗第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后，该症状可获得最大程度改善；继续服药，则平稳改善,Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS,STAT 研究：疗效启动速度评估试验,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* Vs 基线 P0.01,*,*,*,*,*,*,*,*,*,IMPACT研究设计及患者入组,本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。 患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。 主要终点：最不适症状患者治疗12周与基线相比的改善率，如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。 次要终点：所有患者治疗12周与基线相比各症状的改善率,入选患者：896名,治疗患者：892名,ITT患者：863名,脱落患者：134名,按成治疗患者：758名,V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751,托特罗定缓释片显著改善OAB各种症状,主要终点：治疗12周时，有最不适症状报告患者的各症状相比基线显著改善 次要终点：治疗12周时，所有患者的各症状相比基线均显著改善。,V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751,IMPACT 研究,P0.0001 vs 基线 *UUI:急迫性尿失禁,*,*,*,*,n-=892, （美国82个基础保健中心及16个妇科）,*,*,*,*,IMPACT研究结论,接受OAB治疗12周后，所有OAB患者，包括有最不适症状报告的OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等症状，与基线比较均有显著改善（P0.0001）。,托特罗定不增加AUR风险，与安慰剂相当,Abrams P et al. Neurourol Urodyn. 2005;24:495-6. Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19):2319-28. Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004.,STAR研究再分析,A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203,“STAR研究再分析”的背景,因STAR研究中，允许患者对4周时的疗效进行评估，并据此提出增加剂量的要求；但托特罗定组增加的是安慰剂，而索利那新组增加活性药物，造成两组实际用药剂量不等，直接比较缺乏公平性。 未对治疗4周时的疗效进行分析 未比较索利那新组未增加剂量部分患者（即5/d)与托特罗定(4/d)的疗效,A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203,STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析 4周时，尿急、尿频、夜尿及UUI无统计学差异,治疗第4周，索利那新组增加剂量前，除尿失禁及尿垫使用量外，其他疗效指标无统计学差异,P=0.0181,P=0.0089,A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203,STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析 12周时，索利那新5mg/d与托特罗定4mg/d疗效无统计学差异,A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203,托特罗定和索利那新等效剂量下（各1片），托特罗定组发生口干、便秘的趋势更低（12周时的结果）,STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析,占患者比例%,A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203,STAR研究再分析,“STAR再分析”小结：,常规剂量下，即索利那新(5/d)疗效未超越托特罗定(4/d)疗效。 托特罗定组，总体口干发生率和便秘发生率更低。,A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203,中国研究：托特罗定治疗OAB 与索利那新疗效相当,吴士良等. 中国泌尿外科杂志. 2009;30(9):630-4.,中国2011版OAB诊疗指南 推荐托特罗定为一线药物,中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版,欧洲2011年版尿失禁诊疗指南 推荐托特罗定为最首选治疗药物,EAU Guidelines on Urinary Incontinence 2011.,日本2008版OAB临床指南 推荐托特罗定作为A类治疗药物,日本2008版OAB临床指南,总结,OAB是一种以尿急为特征的症候群，严重影响患者生活质量，并可引发多种疾病 膀胱受到交感、副交感神经支配，M2和M3受体对于膀胱收缩和舒张功能具有重要作用。 舍尼亭均衡抑制M2、M3受体，有效治疗OAB,循证证据充分，不增加AUR风险。 国内外指南一致推荐托特罗定（舍尼亭 ）为OAB一线用药,Many Thanks！,舍尼亭安