抗菌药物概论精讲.ppt

抗菌药物概论,冀中能源峰峰集团总院 王玲华,主要内容,一、概述 二、抗菌药物的作用机制 三、细菌对抗菌药物的耐药机制 四、抗菌药物的分类,一、概 述,抗菌药物发展历程,发现至使用(1920- 40) 滥用耐药、多重耐药( 60年代后至) 管理(抗菌药物临床使用指导原则 2004年) 合理使用(初级目标) 优化使用(终极目标),抗生素 抗菌药 抗菌药物 抗真菌药 抗微生物药物 抗感染药 抗病毒药 化疗药物 抗寄生虫药物 抗恶性肿瘤药物,名词解释,1、化学治疗（简称化疗）：应用药物对病原体(病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞)所致疾病进行预防和治疗 2、抗感染药物：用以治疗各种病原体所致感染的各种药物。 3、抗微生物药物：用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物。 4、抗生素：对病原体有杀灭或抑制作用的微生物代谢产物及其抗生素的半合成衍生物。 5、抗菌药物：是指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身(部分也可用于局部)的各种抗生素和化学合成的药物,6、抗菌谱：药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。 7、抗菌活性：指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物,抗菌活性评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度（菌数减少99.9%）。 8.抗生素后效应（PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于MIC时，细菌仍受到持久抑制的效应。,9.化疗指数（CI） 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标； 化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用 药越安全； 但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC）,二、抗菌药物作用机制,抗菌药物作用机制,4.阻断RNA、 DNA的合成喹诺酮类、氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因,5.影响叶酸代谢 磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼,3.阻断核糖体蛋白合成 氨基糖甙类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素,2.损伤细胞浆膜影响通透性多粘菌素、制霉菌素、两性霉素,1 .阻断细胞壁的合成 -内酰胺类、万古霉素、磷霉素,1.阻断细菌细胞壁的合成,细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成，磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。,2.影响细菌细胞膜的通透性,作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。,3.影响菌体蛋白质的合成,抑制蛋白质合成的抗生素有氨基糖甙类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等。 氨基糖甙类作用于蛋白质合成的全过程。 四环素作用于30S亚基， 氯霉素、大环内酯类、林可霉素作用于50S亚基，,4.影响核酸代谢,喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成。,5.影响叶酸的代谢,磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。,三、细菌对抗菌药物的耐药机制,1.细菌产生灭活酶或钝化酶： 内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶 2.抗菌药物作用靶位(亲和力)改变：如青霉素结合蛋白PBP、氨基糖苷类核糖体的30S亚基、喹诺酮DNA旋转酶等植入位点改变，致使抗菌药物结合不上。 3.细菌细胞膜通透性下降，使药物摄入减少：主要是G-外膜孔蛋白减少或丢失（大通道F、小通道C）。 4.主动外排系统的过度表达(泵出机制)。 5.其他：缺乏自溶酶、替代途径、形成生物被膜等,细菌耐药可以一种机制也可多种机制同时存在,内酰胺酶 - 最主要的灭活酶,-内酰胺酶：是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等的活性物质，目前已发现400种之多。如广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶(ESBLs) ，金属-内酰胺酶等，。 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制，占耐药的80%之多。,四、抗菌药物的分类,-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类,抗生素,喹诺酮类 硝咪唑类 磺胺类 呋喃类,抗真菌抗生素 合成抗真菌药,合成抗菌药 抗真菌药物,抗感染药物,抗原虫药,抗菌药物,抗病毒药,抗感染药物分类,青霉素类抗生素,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,第三代头孢菌素比较,头霉素类,有头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦等。头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似； 头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢； 都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。,单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南:抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,-内酰胺酶抑制剂 与含酶抑制剂的复合抗生素,-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸、舒巴坦和他（三）唑巴坦。抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。 -内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护-内酰胺类药物不被酶破坏（水解），起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用,-内酰胺酶抑制剂的复合剂,1.阿莫西林克拉维酸钾 2.替卡西林/棒酸 3.氨苄西林/舒巴坦 4.哌拉西林/他唑巴坦 5.头孢哌酮/舒巴坦 6.头孢曲松他唑巴坦,几种强有力广谱抗菌药物的比较,喹诺酮类 药物分类及抗菌活性,氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较,1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌 2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强 3）作用微弱，+有作用，+有强作用,第三代氟喹诺酮类药物,除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分枝杆菌、衣原体、支原体，军团菌等），并且对G+菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。 司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡萄球菌（包括甲氧西林耐药性金葡菌）、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物中最强者，半衰期约10h，与茶碱、非甾体抗炎药无互相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺酮类药物的330倍，与异烟肼和利福平相当，这在临床上具有重要意义。,第四代喹诺酮类抗感染药物,可称是超广谱抗感染药物。其对G-杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MSSA,MRSA）、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作用则与司帕沙星、对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。,新型喹诺酮类药物抗菌作用特点,抗G-活性与环丙相似，抗G+活性明显增强 口服吸收好、生物利用度高，几乎达到与注射用药相同的血药浓度；既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。 抗菌谱广，组织穿透力强，应用于全身各系统感染 细胞内活性高于细胞外，对细胞内繁殖的军团菌、支原体、衣原体有理想的杀灭效果 呈抗厌氧菌活性 血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。,喹诺酮: 安全性与耐受性,皮肤: 光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/ 跟腱撕裂 (all),CNS=central nervous system GAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfloxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,CNS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%), 失眠 (OFX), 中风 (LOM), 头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道： 恶心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻 (GAT 4%),喹诺酮:用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。 不宜常规用于18岁以下小儿各种感染。 不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。 避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。 不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。 不宜与制酸剂同用。,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,喹诺酮类 第二、三代头孢类 适应症 轻、中、重感染 中、重度感染 耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外) 血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上 抗生素后效应 有 对G-无 细胞内杀菌 易进入 不易 前列腺 易进 不易 炎性CSF 进入少 达有效水平 禁忌 儿、孕、神经系疾病 无 给药方式 浓度依赖 时间依赖,大环内酯类药物,本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。,新大环内酯类药物比较,大环内酯类抗生素特点,新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作用强度排列),G+菌：克拉最强，其他均可 流感嗜血杆菌：阿齐、克拉 卡地莫拉菌：阿齐 淋球菌：阿齐 肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿齐最有效，但不常用 空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿齐、地红 嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他 厌氧菌：罗他、克拉 支原体：队齐、克拉 衣原体：克拉、罗红 脲原体：克拉、米欧卡、阿齐、罗红 乌分枝杆菌：克拉、阿齐、罗红 弓形体：克拉(乙胺嘧啶)、阿齐 包柔螺旋体：克拉、阿齐、地红、罗红 莱姆氏病：阿齐,氨基糖苷类抗生素 所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。,氨基糖苷类药物 氨基苷类药物的毒性比较,(1)亚临床耳毒性发生率约1020%。 (2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。 (3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。,肽类抗生素,万古霉素去甲万古霉素 万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达1.24.8mg/L。,万古霉素去甲万古霉素 不良反应与预防,不良反应:耳毒性（耳鸣至耳聋）；肾毒性（损伤肾小管）；变态反应如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。 预防：临床密切观察；监测血药浓度以控制其峰浓度；静脉滴注给药，1克药物溶于500ml液体内，滴注1小时以上；药物疗程不超过1014天。,替考拉宁（Teicoplanin）,替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长（47小时），可以每天给药1次。与万古霉素区别在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过敏反应。,林可霉素和克林霉素,抗G+菌、抗厌氧菌 使用本类药物时，应注意假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。 本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。 克林优于林可 * 抗菌作用强 * 血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用,磷霉素（Fosfomycin）,本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。 磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血