透皮给药系统的研究进展.ppt

透皮给药系统的研究进展,09药专2班 第18小组 组长：黄忠民 组员：,透皮给药系统的研究,一：概述：,所谓透皮给药系统（trandermal therapeutic systems，简称TTS）是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。,透皮给药系统（TTS）的特点,透皮给药系统（TTS）局限性,虽然TTS具有以上优点，但也有其局限性，皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，即使有些方法可提高其透过速度，但对多数药物来说，达到有效治疗量仍有困难，每日剂量超过5mg的药物不易设计TTS 。此外，一些对皮肤有刺激性和过敏性的药物也不宜设计成TTS 。,透皮给药系统的类型,常见透皮给药制剂：,软膏剂,硬膏剂,返回目录,二：透皮吸收,药物透皮吸收的途径有两种： ：表皮吸收途径，即药物透过角质层和活性表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入体循环，是药物透皮吸收的主要途径； ：皮肤附属器吸收途径，即通过毛囊，皮脂腺和汗腺吸收,影响透皮吸收的因素,（1）皮肤条件 应用部位。皮肤的厚薄、毛孔 的多少等与药物的穿透、吸收有 关。 皮肤的病变及受损程度。病变破 损的皮肤能加快药物的吸收，药物可自由地进入真皮，吸收的速度和程度大大增加，但可能引起疼痛、过敏及中毒等副作用。 皮肤的温度与湿度。皮肤温度高，皮下血管扩张，血流量增加，吸收增加。潮湿的皮肤，可增强角质层的水合作用，使其疏松而增加药物的穿透。 皮肤的清洁程度。洁净除去毛囊、角质层、皮脂腺上的堵塞物有利于药物穿透。,影响透皮吸收的因素,（2）药物性质 虽然皮肤细胞膜是类脂性的，非极性较强，一般油溶性药物较水溶性药物更易穿透皮肤，但组织液却是极性的，因此，药物必须具有合适的油、水分配系数，即具有一定的油溶性和水溶性的药物穿透作用较理想。药物穿透表皮后，通常相对分子质量愈大，吸收愈慢，宜选用相对分子质量小，药理作用强的药物。,影响透皮吸收的因素,（3）基质的组成与性质 基质的组成和性质直接影响药物的释放、穿透、吸收。软膏中药物的释放在乳剂型基质中最快（与基质具有表面活性有关），动物油脂中次之，植物油中又次之，烃类基质中最差。基质的pH值影响弱酸性与弱碱性药物穿透吸收，当基质pH值小于弱酸性药物的pKa或大于弱碱性药物的pKa时，这些药物的分子形式显著地增加，脂溶性增大而利于穿透。基质中含有其他附加剂能影响药物的吸收，表面活性剂加入到油脂性基质中能增加药物的吸收，丙二醇与表面活性剂同用，能促进水溶性药物穿透毛囊。,影响透皮吸收的因素,（4）其他因素 药物浓度、应用面积、应用次数、与皮肤接触的时问等与药物吸收的量成正比。此外，年龄和性别的不同其皮肤的穿透、吸收能力亦不同。老年人因皮肤干燥，其穿透和吸收能力差； 女性较男性皮肤薄，屏障机 能亦较弱，故其穿透吸收能 力较强；婴儿的表皮比成人 薄，故穿透能力比成人要强。,返回目录,三：促进药物透皮吸收的方法与技术,药物透皮给药的前提是能穿透皮肤吸收，而对大多数药物来说，皮肤确实难以穿透的屏障，因此促进药物对皮肤的渗透成为开发透皮给药系统的关键。 促进药物经皮吸收的方法有： 药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体、传递体等 化学方法：药物结构改造，透皮前体药物 物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等,理想渗透促进剂,促进剂促进透皮吸收的机制：,1.改变角质层类脂排列 2.影响角质层水合作用 3.溶解皮脂腺管内皮脂 4.扩大汗腺和毛囊开口,常用的透皮吸收促进剂：,表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂) 有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺) 月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同系物 有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇) 角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类) 萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等),采用制剂技术促进药物透皮吸收,促进药物透皮吸收的制剂技术包括制备脂质体，传递体等。 （一）脂质体 优点：有较好生物相容性，可包容亲脂性和亲水性药物。无毒。 缺点：脂质体积蓄药物于角质层。稳定性差。,微粒载体,（二）传递体（transfersomes） 也称为柔性纳米脂质体(Ultradeformable liposomes，Ultraflexible liposomes) 是指具有高度变形能力,并能以皮肤水化压力为动力,高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体。,传递体的特点：,制备方法,物理方法：,1.离子导入技术（iontophoresis） 是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤和黏膜，肌肉局部组织或血液循环的一种生物物理方法。 经皮吸收途径：皮肤附属器,Phoresor离子导入给药系统中的各种不同类型的电极,离子导入技术优势：,适用被动不能透皮吸收的药物 需要精确释放的药物 需要脉冲给药或病人自我控制的药物 复杂的给药模 式：渐高，渐低 ，变化或是循环 方式,机理：,同性相斥 电流可提高皮肤通透性 电渗作用,2.电穿孔技术（electroporation）,当施加高压脉冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时，可使之产生暂时性的水性通道，从而增加脂质双分子层膜或细胞膜的通透性。,皮肤电致孔形成的局部转运区域（LTRs） 图中标尺为100m,电致孔法特点：,是采用瞬时高电压脉冲,对皮肤无损伤,形成的孔道是暂时的,可逆的。 药物的渗透量常可增加14个数量级。 透皮给药起效快,没有离子导入法经皮给药的滞后效应。 与离子导入法合用，可大大提高离子导入法透皮给药的效率。 应用范围广，适用于脂溶性药物、水溶性药物、荷电分子和中性分子的透皮给药。 采用脉冲方式给药,有利于实现生物大分子药物的程序化给药。,影响因素,电学因素（脉冲电压、脉冲数、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲波形、脉冲使用的时间、电极的极性等等） 药物的理化性质 与其他方法的合用,3.超声波导入技术（phonophoresis),机理： Cavitation & Heating 1、超声波改变皮肤角质层结构 角质层中的脂质结构重新排列形成空洞 2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道 影响因素 1、超声波的波长 90kHz250kHz 2、超声波的输出功率 3、药物的理化性质,化学方法,化学促透技术是指通过促透剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。,透皮给药系统的开发,一、药物选择与剂量设计 （一）选择药物的一般原则 应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝 脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给药使药物 血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内药物剂小 病人可接受最大面积应是 TDR24 60 cm2（ 其中TDR = CssVdk = CssCL） 透皮速率24 足够大的透皮速率,透皮给药系统选用药物的最适条件, 物理化学性质 药理性质 分子量600 (300) 剂量小 (50 mg/d) 熔点 200 (150 ) 生物半衰期短(5 h) 溶解度:在液状石蜡 首过效应大 与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在59间 对皮肤无刺激性、 不发生过敏反应,返回目录,四：经皮给药系统的组成及制备,. 复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜,背衬膜:铝塑膜 药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂 控释膜:聚丙烯微孔膜 胶粘层:聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂量 保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。,1.复合膜型经皮给药系统 的制备,背衬膜 贮库组成 药物压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥 (I) 保护膜 胶粘层组成 药物压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II) 叠合、切割 (I)+ 控释膜 + (II)成品,. 充填封闭型经皮给药系统,背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜 药物贮库:液体或软膏和凝胶 控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜 压敏胶:聚硅氧烷压 敏胶和聚丙烯酸酯 压敏胶,2.充填封闭型经皮给药系统的制备,药物混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵 背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜 成型机械 包装机械成品 （真空密封）,3. 聚合物骨架型经皮给药系统,骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂) 药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响,药物 背衬膜 保护膜 浇铸、冷却 切割 亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片 （加热） 包装机械成品,聚合物骨架型经皮给药系统的制备,4. 胶粘剂分散型经皮给药系统,特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。 胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶,药物 背衬膜 保护膜 脱气 干燥 切割、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品,胶粘剂分散型透皮给药系统的制备,返回目录,五：中药透皮给药的研究,中药透皮制剂研究主要在两个领域：一是在中药中寻找新型促透剂，这类促透剂来于自然，毒副作用小，而且有的还有一定的药理活性，治病和促透两种作用合二为一，符合目前回归自然的趋势，而且中药宝库中资源丰富，大有潜力可挖。二是用现代比较成熟的西药透皮制剂的理论来研究开发 传统中药的透皮制剂，并结合中医的经络学理论来选择用药部位，中西医结合，以适应中药现代化的要求。中医认为，药物透皮吸收的机理是经络传导和皮肤透入。中药透皮吸收制剂的研制对中药的内病外治发展具有很大的促进作用。,中药透皮给药的研究,中药TTS制剂结合中医的经络学理论，继承和发扬了中医药学的传统。研究表明33,34，经络穴位对药物的理化刺激更有敏感性，对药物的作用具有放大作用，对药物具有贮藏作用，可产生整体作用。可见研究中药透皮吸收治疗疾病的机理是十分必要的。完善中药透皮吸收理论，结合经络理论，可能会