树突状细胞及其前体细胞分选.ppt

树突状细胞（Dendritic Cell） 黄安飞,第一部分,树突状细胞的基本知识,1973年Steinman和Cohn发现一群外形奇特的细胞，为其表面有很多树突状突起，故命名它为树突状细胞（dendritic cell）。后发现这种细胞具有强大的活化初始T细胞的能力，且是体内最重要的抗原提呈细胞，其通过对抗原的吞噬消化经主要组织相容性复合物（MHC）将抗原提呈至细胞表面而被T细胞识别，从而激活T细胞发生免疫应答。,一.树突状细胞的简要特征 除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。 树突状细胞的共同标志是Flt3受体，还表达抗原提呈分子MHC类、黏附分子(CD80、CD86等）、细胞因子受体（IL-7R、GM-CSFR等）、与吞噬相关的受体（补体受体、Fc受体、TLR等）。 二.树突状细胞的来源 体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和淋巴样干细胞分化发育而来。 在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）的作用下转化为DC的潜能。体外可以GM-CSF、TNF-等不同因子的组合诱导下产生DC。,三.DC迁移过程及机制 1.DC由造血组织迁移至外周非淋巴组织 在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化因子诱导骨髓等CD34+ 前体细胞经毛细血管进入血流。此时的DC具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原提呈能力极弱。同时，在血流种的DC高表达趋化因子受体(CCR),从而对受损部位表达的各种CC产生趋化活性穿过血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。 2.DC由非淋巴组织迁移至淋巴结 在外周非淋巴组织中捕获抗原的DC表达各种CCR而进入淋巴组织。,3.进入淋巴结（LN）的DC定居于T细胞区 进入LN的DC表面高表达趋化因子受体，对T细胞区高浓度CXC亚类趋化因子反应性明显增强，使得DC向T细胞区迁移。DC完成迁移并定居于LN后便停止合成MHC类分子。成熟DC（mDC）在CD40L的作用下能分泌各种细胞因子从而有效激活初始T细胞并产生免疫应答。,四.DC的分类 产生I型IFN的浆细胞样DC(pDC) 存在于身体各组织中常分为 常规DC(cDC) 髓样DC（MDC）：源于骨髓髓样干细胞的DC，又称DC1 据来源分 淋巴干细胞的DC（LDC）：又称浆细胞样DC，又称DC2 DC 滤泡状DC（FDC）：存在于淋巴结、脾脏。 并指状DC（IDC）：存在于淋巴组织胸腺依赖区 据分布位置 胸腺DC：即胸腺并指状DC 朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮未成熟DC 循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的DC 未成熟DC：大多数的DC为此类，强处理Ag弱提呈能力 据成熟程度 成熟DC（MDC）：高表达提呈和细胞黏附分子,五.DC的生物学功能,DC的功能,Ag提呈,DC捕获抗原途径,受体接到的内吞作用,巨吞饮作用,吞噬作用,DC对抗原的处理,通过MHC提呈并激活CD4+ T cells,MHCI类分子途径提呈给CD8+ T cells,通过CD1途径被加工和提呈,激活初始T cellS：DC提供初始T细胞活化的抗原还提供共刺激 信号,参与T细胞的分化发育,参与T细胞的胸腺内发育,参与外周T 细胞的分化,参与记忆性T细胞的形成,诱导免疫耐受和参与免疫调节,参与B细胞的发育分化及激活,非经典的抗原提呈途径,第二部分,DC发育过程中的各种前体细胞的分选,Stem cell (Lin-,c-Kit+,CD34+,Sca-1+),pro-DC （Lin-，Iab-，Flt3+,CD11c- c-Kit+),pre-DC (Lin-,IAb-,Flt3+, Sirp-+CD11c+),CD8- (CD11b+)DC (IAb+,CD11b+,CD11c-Sirp-+,CD45RA+),CD8+ DC (Iab+,CD11b-CD11c+,Sirp-,CD45RA-),DC的分化发育过程,谢谢！,受体介导的内吞作用 DC借助膜表面不同受体可有效捕获低浓度抗原。例如：借助Fc受体捕获免疫复合物性抗原；借助甘露糖受体捕获甘露糖化得抗原。此途径据高效性、选择性及饱和性等特点，在DC的成熟过程中，各类受体表达下调导致DC的抗原摄取能力下降，相反在逐渐成熟的过程中其抗原的提呈能力增强。,MHCII类提呈的分子机制,MHCII类分子途径,APC摄取外源性抗原,外源性抗原在内体被降解,与来自Golgi的(Ii)3九聚体形成MHCII类分子腔室(MIIC),Ii被降解在MHCII的抗原结合槽中留下一个小片段称二类分子相关的恒定链多肽（CLIP）,HLA-DM辅助是CLIP离开MHCII分子并使抗原肽结合到抗原结合槽,转运至细胞膜,激活CD4+T cell,MHCII在ER中合成且与Ia相关很定链结合成九聚体,MHCI类提呈的分子机制,MHCI类分子分子途径,MHCI在ER中合成组装,病毒等合成病毒蛋白,抗原肽在ER中与MHEI分子结合形成复合物,病毒蛋白被蛋白酶体降解成抗原肽,抗原肽与抗原加工相关转运物（TAP）结合而使由TAP二聚体组成的ER通道打开,抗原肽-MHCI复合物经Golgi等转运至细胞膜,激活CD8+ T cells,CD1分子提呈机制,脂类抗原的CD1分子提呈途径,新合成的CD1分子与细胞内的脂质结合后转运至细胞表面,进行内化，或者CD1在内体或者溶酶体与外源性脂质抗原结合,CD与脂类抗原复合物再被转运至细胞膜表面参与抗原提呈,诱导免疫耐受的可能机制 1.未成熟的DC不表达或低表达共刺激分子CD80/CD86，抗原提呈时因缺乏共刺激分子信号而诱导T细胞无能。 2.接受自身抗原刺激的未成熟DC可诱导调节性T细胞的产生，Treg 可分泌具有负调节作用的IL-10，从而参与外周耐受的建立。,DC调节Th0向Th1分化：,DC1分泌IL-2,诱导Th0向Th1分化,介导细胞免疫应答,DC调节Th0向Th2分化,DC2分泌IL-4,诱导Th0向Th2分化,介导体液免疫应答,免疫应答晚期的调节,Th2细胞分泌高水平IL-4,反馈性诱导DC2凋亡,间接促进DC1成熟,此外DC还会分泌多种细胞因子参与免疫调节作用。,位于外周淋巴器官的B细胞依赖区的FDC课参与B细胞的分化、发育、激活及记忆性B细胞形成和维持。其主要作用为： 1.促进生发中心淋巴细胞对抗原产生特异性反应 2.参与B细胞膜