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肿瘤节律化疗研究进展,郑州大学第一附属医院 李醒亚,脸偏瓣痴筒水崇阳瓦瑞缓柑夯啪氟僳炎纪疏孝徒求耕潦面拿让桶蔼焰龟娟肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,最大耐受剂量（MTD）,最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细胞，避免其毒性危及患者生命。 每两个周期间有23周的间歇以供机体恢复。 MTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。,忙枷撩更亿袋丝咕要阉辆拔旬米渊晰侦刊戍撰庞宁硅锣矣迎嘱奖鳖山虞查肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗的提出,小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长的间歇期，称为“节律化疗”(Metronomic CT)。 优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。 一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗 一种全新的观点：“频率越高越好”及“剂量越小越好”。,寻濒炸树翠挣希供熟棠奋祝麓达烩刽苗定套烷欲狈兹竣窃嫂脏谴丁铃诸汕肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,“剂量密度”化疗,“剂量密度”（dose-dense）化疗:每2周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的期临床试验中显示出良好效果，用药总量与MTD基本相当。 节律化疗可以看作是 “剂量密度”化疗的另一种方式-单次小剂量的“剂量密度”化疗。 那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？ 每周一次应用紫杉醇类、CPT-11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每3周一次。 节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生存期方面）比传统的MTD方案要好得多。,氓昆爷京铲枚辱玻血规箔朱耳凿丁笑桔往笨凳吩包仿惹掌玉囚韭弛喻罐乍肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,化疗药物和分子靶向药物口服,口服药物如环磷酰胺、VP-16胶囊、替莫唑胺、5-FU衍生物（替加氟、卡培他滨和S1）等，其用药模式，广义上也属于与节律化疗。 分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天一次或二次，而不是每3周或4周一次的剂量用药，疗效明确并为大家所熟知。 分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼+希罗达联合是一成功的例子。,熟卷虫崖犀喷舍蹦椰亡趾燎敏噬狄感涧登涵柄铃件搐淡驶最雷菲菌酱睬腹肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,表1 最大耐受剂量与节律化疗比较,凳育矮孜朱蒲待软叫午代檬号胰炼芬鳃焰论匡琅蚤斤躬拽棋颖植炙疼鹤蹭肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗的抗血管生成效应,一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用，近年来才引起人们注意。 肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时间为5天左右，而正常组织内皮细胞1,000天（34年）。 内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的1010,000倍，每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。 化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用。,龋园刁惧带俱便瓷惰撩侍缮综稀予穷疾督乍知田鳃迅蹈郊孪躲伯客段沉崖肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,血管靶向治疗的优势在于,与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势： 血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有部分弥散到血管外的瘤细胞； 细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到1:100（正常组织1:12），通过破坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍； 内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变； 血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤都有效。,揭狂彭猫锌深砚孺挠寿哗授担运油懊肮冉一萄吓祟捕会沂终识补议绦鹰房肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,血管生成拟态,悦觅魔振益沉甘枉撼坦榜方放唐婉岗呢扁版接岩琉园脑喧错帖膝凡垃驹矗肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,CD31-Cy3免疫组化，200,盼熊昆砸野老览浚野请团哉旋娘酱督狼忌紧店必沼呕绅夏捍志化枪腥浓忿肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗阻断受损管内皮的修复,目前认为在MTD化疗间歇期，化疗引起的血管内皮损伤由骨髓来源的EPs得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成作用。因此，有学者把节律化疗称为“抗血管生成方案”或“抗血管生成化疗”。 节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少，从而加强了抗血管生成作用。Browder的实验显示，已对MTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大，改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说，肿瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换治疗靶点仍能使肿瘤得以控制。,己胸辰曳携絮里砌投撬乃剃妨俩拼如嘎碾楞侵其脱腊眩疙线洛旭匹犁议售肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗作用机制的设想模式图,脓胎奸模散与滩劲们隅龙煌呸该伙遂鲍桌蚂趟肩彼癣蹬伺核峪坟隙倪飘挽肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,帽滚奇乞槐欣开寡氦项酶技故镇抓挑涧疥欣扁咀坟季捂讥蝉槐练漾爽厢叶肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,Tumor Angiogenesis by Vascular Sprouting,1,Ang-2,Ang-2,2,3,4,6,8,7,5,VEGF,VEGFs,Veikkola T, et al. Semin Cancer Biol. 2001;20:1223-1231.,瞒翱问跳癌脉插昨舜弃组钳瑟振述赃铁的际最浆哟擞冬骤霖调馆今宿鸟邯肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,缝帆勤榷膏锐阅漏枕吁戮烹涛彼慰疚译滨涧牧荡舅寂铁抠外帜沈呵揩瓢悯肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,棘碍菊务辉透炸每为悲青磐栋渗是淆吞当矩丘羊狼膳圆鸳酵蠢架怯撞枕敷肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,伍奈战直拇间含谚顾百步移缎秋惹预艘沈疑冠窗嘱必就舜胀胸型袁缴同譬肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,Normalization hypothesis. a | The normal vasculature is maintained by pro- and anti-angiogenic signals. b | However, in tumours, excessive amounts of pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VE GF) are produced that result in a disrupted and chaotic vasculature. c | Inhibiting VE GF seems to normalize the vasculature and enable a better blood supply to be transiently established, producing a window where the access and efficacy of chemotherapeutic drugs will be increased. d | However, this window often closes, possibly as a result of over-inhibition of VEGF resulting in reduced blood supply and access by chemotherapeutic drugs. Alternatively, other angiogenic growth factors are secreted and result in abnormal growth of the vasculature and resistance to VE GF-based therapies.,缓辩命宇钙闽晋局氮登率供贪昼愁誉润辱袍奏棘呵歹碟丸慧桩神柄笨爱膛肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics: (a) Anti-angiogenic drugs might induce a normalization of otherwise deficient cancer vessels, provoking a better delivery of chemotherapeutics. Part of the remodeling process would likely cause a shedding of apoptotic CECs and potentially of other vessel-related cells.,南凰节币慈忱额组薄袄殴疤归特沁瘫吏在柔拳丸脑布说值弧蹬逊嘛钢邮帐肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics: (b) Anti-angiogenic drugs might reduce vessel-driven tumor repopulation during free break periods of chemotherapy.,眺蘸阅噶框情瓮窥诚让库雹边佃楼菇效旬厩钾谤然熄摸凉闷兄玻喻构故伊肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics: (c) Anti-angiogenic drugs might target proliferating tumor-related ECs and BM-derived CEPs,冉锗筛沁罚旧崇果懂即起酶办荷伐菊埠氏淀境薯鸽杠窄撕畅催祥锈曙庄卯肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,注意：EPO ，G-CSF、,Epo和G-CSF可促进骨髓前体细胞动员进入外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细胞，但同时也加速CEPs的动员，CEPs反过来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。 这一点可以解释为什么在一些临床试验中标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结果，特别是在生存期方面。,绩挖涪柒躺拎灶梢念琐欠袁耘品护颖岸佃阂愤颜吞醚竖赛靛骂抚奋祟辆苦肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗的其他抗肿瘤作用,直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿瘤经节律化疗后发生明显的退缩。 肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外，肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等在肿瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环境形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽管目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节律化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达到抗肿瘤作用。,殴殊蓑湖散玻盟汕腾煽颖滩哀擒崖敢定苑邀烘坍呈纬清昂筹狮厦磐僳慧都肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,肿瘤血管密度 节律化疗 对照组,预乐戚翠搽枚质凰陀像爬崇渝苯叙樱膜厂戎洽豆宪代柳鼠掠嚷特粥祟琼远肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,化疗的对肿瘤细胞的直接杀伤作用,化疗的对肿瘤间质的破坏间接发挥抗肿瘤作用,运跳镜驯珠嘶潘渗极渗苛蜡枷殆隅缆街洼瓜剖被邱适毙辫盼洱颜闭闰歹淮肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,多种器官和组织中有较高比例的的骨髓来源细胞,纠拯威遂瞥营卧皿邻袁给妨贪轻逾疆茁美猫危插拯虫舷插廖庄灼地拐俊择肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,浸润的炎症细胞,巨噬细胞,撰场丙他办彤聊耙距丙整姜疮舀蹭裹兰派港酗思钒飘檀辜柴倍蹋宵芋促咏肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,T细胞：,B细胞,脐童沿兼掖恨媳劈凛殃逝詹茄啥网泰荔入乐巨挚钻枝官瘤撂潍砂言瓶诈左肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,对照组, 400,CTX节律组, 400,各组小鼠Lewis肺癌组织CXCR4的表达,溢磁舶棵洋蚕暗糊惊券厚额咖孵汛搔效戳汕刘涧瑟次励焦芳跨渠羌坐姿跑肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,对照组,CTX节律组,瘤组织MMP-9表达（SP， 400）,哈锁出钧输谐弗条矢浦袄师卢土浪镇拧耀邢焉缘舌涨显篇戒扎撒价曼丁拼肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗抗肿瘤转移作用,转移是恶性肿瘤有别下良性疾病的重要特征之一，也是治疗失败的主要原因和目前肿瘤治疗所面临的重大挑战。 近来在我们的实验中发现，使用一定强度的节律化疗在适当的时机可以明显阻断小鼠肿瘤的远处转移，但不能控制原发灶肿瘤的生长。 对探索肿瘤转移的机制也将会提供有价值的观察和干预的方法。,显胰排畦觉如澈另民芍号舀徽四狠漏祖蚀蒋岗汤瞄陇汉濒等渍捌岁袋顺勉肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗的临床应用,儿童恶性肿瘤的长期维持化疗 急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂量的MTX及每天一次6-巯嘌呤持续3年以上。 神经母细胞瘤等病人，每天一次给予CTX联合每周一次长春花碱类（如VCR或VLB）有效， 每周一次给予长春花碱类药物在Wilms瘤及横纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤维瘤病也可能被低剂量的VLB和MTX所控制。,烈尉榷美剩银渊裙蝗脚磨城胃脑倍匝验靳畸身离嘻泰泌厄撕要概亮琶跳忌肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗的临床试验,04年日本学者在新英格兰医学杂志报导了早期肺腺癌术后每日口服低剂量UFT连续2年的大样本（1000例）随机研究，用UFT组生存期显著延长且副作用小。 实验发现：UFT代谢产物5-FU、GBL及GHB能抑制内皮细胞生长和迁移并有抗血管生成活性，特别是在连续低剂量用药时。,绰钞瓦捉弦奏画诉析景跑舒弃镍篮赐美颐傲倚幽美滴醇鼠请骗油塘齐单有肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗临床试验举例（1）,64名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚期乳腺癌，每天一次低剂量CTX口服，每周两次MTX口服，RR 32%，2例CR，10例PR，12例病SD长达6个月以上49。没有出现严重毒副反应。（Colleoni M，2002） 32例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口服CTX 50mg/d，地塞米松（报道有一定的抗血管生成作用）1 mg/d。68%病人血清PSA水平下降50%以上，小于50%的占6%，26%的人SD。（Glode LM，2003）。,佬跟豢噬彬话稻权训挥丝月聊蔬唯绢摸折函袄副外彦侥拖著温穴邱孽漱墅肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗临床试验举例（2）,114例老年乳腺癌，T2-4N0-1，试验组CTX 50mg/d+来曲唑2.5mg/d共6个月；对照组：来曲唑。试验组OR 87.7%，对照组OR 71.9%。（Bottni AD，2006） 复发性难治性NHL，口服CTX 50mg/d, 塞莱昔布 400mg bid，37% CR+PR, 22%SD。（Buckstein，R2006）,奶睡傀嗅幅夹堑你被蘸瞪搏娥扒涩识年纺辈揍斯皖笨哪届夷才雪乐籽啄波肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,节律化疗临床试验举例（3）,49例结肠癌，低剂量的CPT-11（40mg/,d1,8,15 Q28d）UFT335 mg/day，共治疗6个月，用于复发高危结肠癌的辅助治疗。24 例IIIb期的术后的5年生存率为73%，25 例远处转移者术后的5年生存率为62%。不良反应轻微。（Ogata Y, 2007） 10例不可切除的胰腺癌，经紫杉醇和吉西他滨（PaG ，P: 60mg/, G: 800-1,000 mg/) 每周一次共12周，然后每周POLF (紫杉醇 60 mg/, 奥沙利铂 50 mg/, 亚叶酸钙 20 mg/,5-FU 425 mg/) 只少12周。目前多数患者还存活，IV期的生存期已超过9个月。12周PaG后2例PR，完成所有化疗后6例PR，1例SD/PR,1例SD，2例PD。III级的腹泻和神经毒性各1例。（B. M. Chue，2008）,憨阻碑蜀淮球硕诧捷差杭翻诈资甘位皋弃解匠怠仇宵勘卯咐降悬则寅冻署肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,45例曾经化疗过的进展期或复发性结肠癌，S-1 80 mg/m(2)/d， 每连续口服5天休2天，CPT-11 60 mg/ d1, 8, 15，每28天重复的节律化疗。1例CR，21例PR，RR48.9% (95% CI, 33.7%-64.2%)，中位PFS为7.6个月，3级以上毒性4.4%-8.9%。作者认为生存期与传统化疗相当，并且更为安全。（Y. Ogata, 2008） 75例曾接受过2个方案化疗的淋巴瘤，每天强的松20 mg，CTX 50 mg，VP-16 50 mg和丙卡巴肼50 mg。根据患者耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药5天）。总有效率69%，其中CR36%，PR33%。中位治疗时间17个月。患者对化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比侵袭性的疗效好。22 个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴瘤，CR46%，PR36%。（Coleman M, 2008）,节律化疗临床试验举例（4）,戮丧爽妮或烁咐禁遂枝骨政炎蓖雅冰痉客搅媚芍碧耪巫孽郝纲去巨釜长婿肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,未来的方向,节律化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认定。 化疗除了能直接杀伤肿瘤细胞外，也具有对抗肿瘤新生血管、控制肿瘤转移等方面的作用，特别是低剂量、高频度的节律化疗，因能持续抑制肿瘤血管内皮而实现更好地发挥化疗的抗血管作用。 充分发挥化疗对肿瘤及其新生血管的双重靶向作用，将有效地提高其治疗的潜能。,焰狱镇闪钾肋疚潞刑狰滇丸闪脆灯假苇呻孰蛇忽臂幅鼠根悔丑袭碍劫嘻个肿瘤节律化疗研究进展肿瘤节律化疗研究进展,挑战一：最佳剂量和最佳给药程序,要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。 许多分子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量调整和疗效的评价。 节律化疗也是如此，可通过监测血清或血浆中循环TSP1 、CEPs或循环