肺癌治疗新突破.ppt

2008肺癌治疗新突破,上海交通大学附属上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜,2008年美国预计因癌症致死的人数 *,ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2008.,Men 294,120,Women 271,530,26% Lung & bronchus 15% Breast 9% Colon & rectum 6% Pancreas 6% Ovary 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Leukemia 3% Uterine corpus 2% Liver & intrahepatic bile duct 2% Brain/ONS 25% All other sites,Lung & bronchus 31% Prostate 10% Colon & rectum 8% Pancreas 6% Liver & intrahepatic 4% bile duct Leukemia 4% Esophagus 4% Urinary bladder 3% Non-Hodgkin 3% lymphoma Kidney & renal pelvis 3% All other sites 24%,男性中癌症死亡*, 美国,1930-2004,*Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Data 1960-2004, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2006.,肺与支气管,结直肠,Rate Per 100,000,前列腺,胰腺,肝脏,白血病,*Age-adjusted to the 2000 US standard population. Source: US Mortality Data 1960-2004, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2006.,肺与支气管,结直肠,子宫,胃,乳腺,卵巢,胰腺,Rate Per 100,000,女性中癌症死亡*, 美国,1930-2004,6,各部位癌症发生率 ( 男性, 美国, 1999-2001),Source: DevCan: Probability of Developing or Dying of Cancer Software, Version 5.2 Statistical Research and Applications Branch, NCI, 2004. /devcan,部位,发生率,所有部位 1/2 前列腺 1/2 肺与支气管 1/13 结直肠 1/17 泌尿膀胱 1/28 非霍奇金淋巴瘤 1/46 黑素瘤 1/53 肾 1/67 白血病 1/68 口腔 1/73 胃 1/81,7,Source:DevCan: Probability of Developing or Dying of Cancer Software, Version 5.2 Statistical Research and Applications Branch, NCI, 2004. /devcan,部位,发生率,所有部位 1/3 乳腺 1/7 肺与支气管 1/18 结直肠 1/18 子宫体 1/38 非霍奇金淋巴瘤 1/56 卵巢 1/68 黑色素瘤 1/78 胰腺 1/81 膀胱 1/88 子宫颈 1/130,各部位癌症发生率 (女性, 美国, 1999-2001),8,3个时间段 发生癌症部位相对生存率* (%),*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2001. Recent changes in classification of ovarian cancer have affected 1995-2000 survival rates Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2001, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, 2004.,部位,1974-1976,1983-1985,1995-2000,所有部位 50 53 64 乳腺(女性) 75 78 88 结肠 50 58 63 白血病 34 41 46 肺与支气管 13 14 15 皮肤黑色素瘤 80 85 91 非霍奇金淋巴瘤 47 54 59 卵巢 37 41 44 胰腺 3 3 4 前列腺 67 75 99 直肠 49 55 64 膀胱 73 78 82,可手术NSCLC的术后辅助化疗 NSCLC的新辅助化疗 局部晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC一线治疗 NSCLC维持治疗 NSCLC的生物标记物 NSCLC的新分期,顺铂为基础的辅助化疗用于可切除的非小细胞肺癌的国际肺癌辅助临床(IALT)长期随访结果,T. Le Chevalier. etc IALT Collaborative Group (Abstract 7508),早期NSCLC治疗的优势,IALT - 入组 1867 / 3300 - 中位生存期- 50.8 月 vs 44.4 月,患者一般特征 中位年龄 - 59 80% 男性 组织学 - 鳞型 - 47%, 腺型 - 40% 手术 肺叶切除 - 64% 全肺切除- 35% Stage : 37% (pI); 25% (pII); 39% (pIII),The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360,辅助化疗中位7. 5 年的随访结果,无疾病生存期,总生存期,远道转移率,非肺癌死亡率,小 结,随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效 5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生 ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子 有待进一步的辅助化疗临床的长期随访,概 念,Metagene,A collection of gene expression profiles.,荟萃基因,可手术NSCLC的术后辅助化疗 NSCLC的新辅助化疗 局部晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC一线治疗 NSCLC维持治疗 NSCLC的生物标记物 NSCLC的新分期,非小细胞肺癌新辅助化疗的III期临床研究,研究 病例数 给药方案 总生存 P值 中位值（月） Mattson et al 134 泰索帝+局部治疗 14.8 有趋势 140 局部治疗 12.6 French trial - 3年生存率 Depierre et al 176 MIP+手术+/- RT 52% 0.15 (Stage IB-IIIA) 179 手术+/- RT 41% 2年生存率 S9900 180 紫杉醇+ 卡铂+手术 68% 有趋势 174 手术 64%,Mattson et al, Ann Oncol 2003;14:116; Depierre et al. JCO 2002;20:247; Pisters et al, PASCO 2005, abst LBA7012,NSCLC新辅助化疗,Ch.E.S.T研究设计,研究目的：术前3周期健择顺铂方案对照单纯手术是否能延长IB-IIIA期NSCLC的3年PFS 入组条件 未接受过化疗 临床分期IB (T2N0)/II (T1-2N1, T3N0) 或部分IIIA (T3N1) ECOG PS 0-1 主要终点：3年PFS 次要终点 OS 复发部位 手术死亡率 其他毒性 与健择顺铂相关的缓解率与毒性,Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508.,Ch.E.S.T研究设计,Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508.,Ch.E.S.T研究结果,Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508.,Ch.E.S.T研究结论,新辅助化疗耐受性良好 85%病人接受了3周期化疗 92%病人接受了至少2周期化疗 新辅助化疗缓解率为35% S9900研究：41% LU22研究：49% 结果由于早期截至所以有所限制 新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%) 新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现,Scagliotti GV et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs.7508.,可手术NSCLC的术后辅助化疗 NSCLC的新辅助化疗 局部晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC一线治疗 NSCLC维持治疗 NSCLC的生物标记物 NSCLC的新分期,Sequential,Concurrent,Median Survival (mos.),WJLCG MVP,GLOT NP/PE,CZECH NP,LAMP PCarbo,RTOG 9410 PVbl,BROCAT Pcarbo,序贯与同步放化疗的生存期,10,12,14,16,18,20,22,24,p 0.05 (Kruskal-Wallis Test),Cis 50 mg/m2 iv day 1, 8, 29, 36 Etp 50 mg/m2 iv day 15 & 2933 Concurrent RTE 59.4 Gy (1.8 Gy/fr),2007年ASCO-局限晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗,ASCO 2007 - Hanna NH et al., Abstract # 7512,研究设计,FEV-1 1 分层: PS 01 vs. 2 IIIA vs. IIIB CR vs. non-CR,目标: 检测总生存期从19个月提高至25个月,随 机,观 察 组,Doc 75 mg/m2 q 3 wk X 3,主要终点: 总生存期 次要终点: 无进展生存期, 毒性反应,Cis + Etp + XRT Doc在 III期 NSCLC中的应用,2008ASCO最新数据,毒性反应同样以巩固化疗组明显 3年生存率分别为29.9%和34.5%，中位生存期分别为24.3月和26.1月，差异无统计学意义（P = 0.7499） 再次验证了2007年的结果，认为同期化放疗后继续多西紫杉醇巩固化疗，毒性增加并不延长生存,L. A. Mina, M. A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7519),可手术NSCLC的术后辅助化疗 NSCLC的新辅助化疗 局部晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC一线治疗 NSCLC维持治疗 NSCLC的生物标记物 NSCLC的新分期,细胞毒药物化疗用于非小细胞肺癌治疗时的“疗效平台”,新的趋势,PC(444) 卡铂: AUC = 6; 泰素: 200mg/m2 （每3周）6周期,PCB(434) PC6周期 +Bevacizumab : 15 mg/kg （每3周）疾病进展（PD）,贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的期临床研究：ECOG4599,入选标准: 无咯血史 非鳞癌患者 无中枢神经系统转移,不同的变量 放疗 V 未放疗 B、 vs 复发 体重下降5% 可测量病灶 vs 不可测量病灶,Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.,PCB组MST:12.3 月; PC组MST:10.3月,95% CI, 0.67 to 0.93; p=0.003,Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.,ECOG 4599:治疗后的OS,ECOG 4599:治疗后的PFS,PCB组PFS:6.2 月; PC组PFS:4.5月,95% CI, 0.57 to 0.77; p0.001,Alan Sandler, et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.,FLEX 一项比较西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的III期临床研究,R. Pirker. etc On behalf of all FLEX Investigator Plenary session,Flex 研究设计,NSCLC 湿性b/ 表达EGFR,化疗 +C-225,化疗,C-225 直到PD 或不能耐受毒性,ASCO 2008,FLEX 研究终点,主要研究终点: 总生存 次要研究比较: 有效率 无复发生存 疾病控制 生活质量 安全性,Sparano. JA et al. 2007 ASCO; Abs #516,FLEX 主要入组标准,湿性 IIIB/IV期非小细胞肺癌 要求组织学分型 免疫组化检测的EGFR高表达(1 阳性肿瘤细胞) 年龄18岁 ECOG PS0/1 和或 PS2 未知脑转移 未进行过先期化疗或抗EGFR治疗,Sparano. JA et al. 2007 ASCO; Abs #516,FLEX 病人基线特征,FLEX 治疗情况,548名病人中有241名合格病人进入维持治疗 (没有出现疾病进展或在4格周期以上的化疗中出现不可耐受的毒性),FLEX 临床后抗肿瘤治疗,FLEX -总体生存期,FLEX 小结,西妥昔单抗加入到顺铂/长春碱的一线化疗相比单用化疗,用于EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌显示了更佳的生存获益 类似痤疮样的皮疹,是西妥昔单抗的主要副反应,可预见,同时可以控制,是否有分子标记物预测C225的疗效？,潜在的预测指标,在CRC中K-RAS突变可以预测接受C225治疗是否获益 配体的表达，特别是表 皮调节素(Epiregulin) 和双调蛋白(Amphiregulin) 可以在CRC中预测获益 这种情况下EGFR TK突变的价值不大 SWOG的研究标兵通过FISH检测EGFR基因拷贝数可以预测卡铂/泰素/C225的疗效,转移性NSCLC,适合贝伐单抗,胸腔 头颅 骨骼 肝脏,适合化疗,PS 合并症 年龄,是,否,化疗 + Bev x 6 周期,Bev 直到疾病进展,化疗 x 6 周期,随访观察,疾病进展后继续化疗,6 月,挽救治疗,挽救治疗直到疾病进展,6 月,Cetuximab?,可手术NSCLC的术后辅助化疗 NSCLC的新辅助化疗 局部晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC一线治疗 NSCLC维持治疗 NSCLC的生物标记物 NSCLC的新分期,维持治疗的作用,模糊了一线治疗与二线治疗之间的区别 维持治疗或“早期二线治疗”有效： Fidias 研究-多西紫杉醇（ASCO 07） Ciuleanu 研究-培美曲塞（ASCO 08） 目前进行特罗凯的研究 有关AVASTIN以及C225的研究设计均采用这种“维持”的方法,JMEN研究设计,Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松,研究目的：比较力比泰和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性 入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,JMEN研究基线条件,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,JMEN研究结果：主要终点 - PFS,65%,中位PFS显著提高,50%,进展风险显著下降,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,JMEN研究结果：次要终点 - OS,中位OS延长2.83个月，未达到统计学显著性差异,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,JMEN研究结果：不良反应,两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. Zielinski CC et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8060.,JMEN研究结论,在这项随机安慰剂对照研究中，力比泰维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中 初步总生存数据显示力比泰组有较强的延长趋势 这是力比泰第三项显示了组织学类型对非鳞癌病人疗效更好的随机III期研究 力比泰维持治疗药物安全性和耐受性良好,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,可手术NSCLC的术后辅助化疗 NSCLC的新辅助化疗 局部晚期NSCLC的治疗 晚期NSCLC一线治疗 NSCLC维持治疗 NSCLC的生物标记物 NSCLC的新分期,对于晚期、PS评分较好的NSCLC患者来说，含铂的2药方案是标准的治疗方案 ，但是不同患者之间的疗效相差较大,1.Schiller, Harrington et al.; N Engl J Med, 2002,关键问题:,哪些患者可以从这些有效的治疗措施中获益？应该挑选哪些患者接受治疗？,NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）,IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例 1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组 Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,P = 0.09,P = 0.4,P = 0.002,P = 0.001,ERCC1表达(IHC)-2008,761名病人, 交叉试验 P=0.02,肺腺癌中TS 基因表达率低,Adeno,Squamous,For Adeno, TS 1.7x lower,Scagliotti Lab 2006,Squamous,Small Cell,Adenocarcinoma,Normal lung,SCLC High TS Squamous High TS Adeno Low TS,不同病理类型中TS的表达情况,Bhattacharjee PNAS 2001,2008年ASCO 年会上K. E. Sommers等报道了一项期临床研究，52例B、期可手术治疗的NSCLC患者术前接受吉西他滨每2周一次或吉西他滨/培美曲塞化疗共4次，术后病理标本进行RNA表达检测 研究发现接受吉西他滨/培美曲塞化疗的患者缓解率与RRM1 (p 0.001)和TS (p = 0.006)相关，低表达者缓解率高,K. E. Sommers, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7544),生物标记物的运用与局限性,标本,生物标记物,方法,结果,生物标记物的过程,辅助化疗中对生物标记物的分析,EGFR-TKI的III期临床试验中分析生物标记物,初始诊断时描绘的“分子