肿瘤标志物.ppt

肿瘤标记物及其临床应用,肿瘤标记物(tunmor maker TM)概念,癌细胞分泌或脱落到体液/组织中的物质, 或人体对体内新生物（癌）反应而产生并进入到体液或组织中的物质 有的不存在于正常人体内而只见于胚胎中, 有的在肿瘤病人体内高度表达，含量超过正常人体内含量 对于肿瘤：辅助诊断、分析病程、指导治疗、监测 复发或转移、以及判断预后,血清学肿瘤标记物,胚胎抗原 胚胎期表达、正常成人低表达、伴随肿瘤发生又重新表达的抗原（AFP、CEA） 肿瘤相关糖脂及糖蛋白 细胞膜成分异常糖基化形成的抗原 （1）糖决定簇 CA19-9，CA72-4， CA50， CA242等 （2）粘蛋白 CA15-3, CA549等 （3）糖蛋白 CA12-5，PSA， SCC，等 激素肽、酶及特殊蛋白等 正常组织中有表达，但在肿瘤组织中只是过量表达的抗原，或肿瘤细胞分裂时或破溃时排出的抗原 （1）激素肽 -HCG，HPL，ACTH, GH，PTH等 （2）酶 PAP，NSE等 （3）蛋白 CYFRA21-1， SF, Tg 等 癌基因产物 癌基因的激活或抑癌基因的变异，可使正常细胞发生恶变，导致肿瘤发生 （ras 基因蛋白，myc 基因蛋白）,敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者,特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100准确,有器官特异性，能对肿瘤定位,血清中浓度与肿瘤大小、临床分期相关，可用以判断预后,半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移,测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉,肿瘤标记物的应用价值,筛查:TM如果应用于对大量的无症状人群进行筛查,应该考虑下列因素: 该肿瘤的发病率 该肿瘤标志物是否能够检测出早期肿瘤 测定方法的灵敏度,特异性和重复性良好 有一些标记物对于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意义的 AFP (对于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg阳性者) HCG (绒毛膜上皮细胞癌) PSA (50岁以上的男性),疗效监测 这是TM的最重要的应用价值，能明确外科治疗、放射治疗或者化疗是否有效. 合适的肿瘤标记物的选择可以反映肿瘤的残余量,这种定量关系十分重要, 应用TM浓度来评价治疗效果,通常执行Beastall 提出的方案: 无效:TM浓度与治疗前相比下降50% 有效:TM浓度与治疗前相比下降90% 显效:TM浓度下降至非恶性肿瘤参考值内,肿瘤标记物的应用价值,a1-Fetoprotein (AFP 甲胎蛋白),AFP是糖蛋白,主要在胚胎的卵黄囊以及肝中合成。胎儿在第六周左右开始合成，在13-15周左右达到高峰，然后逐渐降低。 正常成年人的肝脏不再合成AFP。,正常值： 健康成人血浆AFP浓度低于7.2ng/ml,a1-Fetoprotein (AFP 甲胎蛋白),临床应用：用于在早期发现原发性肝癌以及指导治疗。 1，早期诊断：70-95%原发性肝癌的患者，其AFP的浓度都升高。. 2，年龄因素：AFP对原发性肝癌的诊断率随患者年龄的增加而逐渐下降。对老年人AFP正常或轻微升高不能排除肝癌的可能性。 3，判断疗效：在治疗过程中，AFP值降低表示临床缓解，在进行化疗的21天内，由于AFP的释放，结果可能会升高，这并不意味着治疗失败。 4，鉴别诊断：原发性肝癌需要与其它肿瘤如胆管癌，胰腺癌等的肝转移癌进行鉴别。通常肝转移癌的AFP值会低于100IU/ml。 5，用于胎儿的神经管畸形和Down,s综合症的筛查。 6，对于肝硬化或者乙肝患者应该每半年监测一次AFP，连续低水平升高也是有意义的,Carcinoembryonic Antigen (CEA 癌胚抗原),CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，存在于消化道上皮组织、胰腺、肝脏、胆道、羊水、肺及乳腺等组织内，不是某种癌症的特异性抗原，而是一种相关抗原。在成年人中CEA的含量极低。,正常范围： 5.2ng/ml 吸烟人群: 15-20ng/ml,临床应用： 非特异性的标志物，广泛用于消化道上皮肿瘤如：胃肠道腺癌 (结肠癌、直肠癌、胃癌的)、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。 1，结肠癌：50%的结肠癌患者CEA浓度会升高。 CEA的水平与结肠癌的分期有关，对于III,IV期患者，阳性率在 70%以上。对于I,II期的患者，阳性率在30%左右。 CEA对于肿瘤的复发敏感度很高，约为80%左右，而且要早于临床其它检查。因此，临床上可用于结肠癌、直肠癌、胃癌的诊断及监测。 2，下列良性疾病时CEA浓度也会升高，但是浓度很少超过10ng/ml。 肠道炎症，肾功能不全，结肠息肉，慢性肝炎等,Cytokeratin 19 fragments CYFRA 21-1 细胞角蛋白19片段,CYFRA 21-1的抗原是从肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段（CK19），可与两株单克隆抗体BM19.21和KS19.1特异性结合,故称为CYFRA21-1 。 不同组织学类型的癌细胞其CK19的表达强度不同，小细胞肺癌最弱、鳞癌最强、腺癌次之。CYFRA21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标记物，可能代表了患者体内肿瘤的负荷量，对非小细胞肺癌的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值。 正常值:3.3 ng/mL,临床应用： 肺癌：世界卫生组织（WHO）对肺癌的分型为四种：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞及小细胞肺癌。也有简单的分型为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌( NSCLC)。 1）Cyfra 21-1对肺癌的检出率为53%左右，其中鳞癌的检出率达60%左右； 3）对非小细胞肺癌有较高特异性，达87%，而灵敏度达52%； 4）研究表明：肺癌患者从I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明显上升趋势. 膀胱癌:用于监测肌浸润性膀胱癌的生长期。研究结果表明，如采用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%。因此认为CYFRA21-1是一个有用的膀胱肿瘤标记物，不仅对诊断，还可作为随访，特别是对预计膀胱癌的复发具有一定价值 。,Neuron-Specific Enolase (NSE),A high proportion of NSE elevations not due to tumors occur in dialysis patients and patients with leukemic diseases.,神经元特异性烯醇化酶(NSE)是烯醇酶的异构体,是参与甘油分解的最后一个酶，仅存在于神经元和神经内分泌细胞内及APUD组织(弥散的神经内分泌细胞)。,正常值：16.3 ng/ml,临床应用：小细胞肺癌诊断、鉴别诊断 1）小细胞肺癌是一种来源于神经内分泌系统的恶性肿瘤，约占肺癌的25%-30%，可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上. SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65-100，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。 2）据报道，如果以20 ng/ml为诊断界限，90%以上的SCLC呈阳性，而NSCLC阳性率仅为12%左右。 神经母细胞瘤 神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8-10。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSF水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。,CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3),CA15-3属于糖蛋白类抗原。应用两个单克隆抗体115D8,DF3。115D8从人类乳汁中的脂肪球细胞膜中制得，而DF3从肝转移人类乳腺癌的细胞膜片断中制得。由这两种抗体识别CA15-3。 参考值：50U/ml时基本可以排除良性疾病。只有很少 的情况如下：, 乳腺炎 纤维腺瘤 肝硬化 CA 15-3 对于哺乳期的妇女不会升高。 8 % 的孕妇在孕晚期会稍微超过50U/ml。,临床应用 CA15-3是指导乳腺癌治疗的首选标记物。 1，早期诊断：在乳腺癌的T1和T2期，灵敏度约为40%。 2，原位复发：对于乳腺癌的原位复发的灵敏度约为50%。 3，远端转移：灵敏度可以高达70-90%。 4，结合检查CA15-3和CEA可以提高检测的灵敏度和特异性。 5，早期发现远处转移：比较临床发现和核素检查，大约早六个月。,生理学特点： 胎儿的体腔上皮中 胎儿和成年人的支气管上皮中 在怀孕时，可以出现在： 血清 乳汁 宫颈分泌物 羊水,CA 125 (Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antigen 125),参考值：健康成人 35 U / mL,CA125 从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白，来源于胚胎发育期体腔上皮,卵巢癌,发病率 15 / 100,000 占所有妇科肿瘤的20%,10 % 粘液型 CA 72-4,90 % 浆液性腺癌或者未分型 CA 125,CA125在子宫内膜异位症、1%的健康妇女、3%的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高 CA125的半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态,CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),正常胰，胆管细胞，胃，结肠和唾液腺上皮细胞均可表达，血清正常值小于35U/ml，是由单克隆抗体116NS19-9识别的抗原成分. CA 19-9 是辅助诊断以及随访胰腺癌的首选标记物。 还可用肝胆系癌、胃肠癌的检测和筛选 大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平显著升高,一般认为以70U/ml为界比较实用，其敏感性与特异性分别为72%和92% 有报道认为CA19-91000U/ml的病人89%无法切除 CA 19-9 由胆汁进行排泄。胆汁淤积 浓度甚至可以达到30,000 U / mL,Prostate Specific Antigen (PSA),PSA 糖蛋白，只存在于人前列腺腺泡及导管上皮细胞胞浆中，不表达于其它细胞。 PSA仅具有前列腺组织特异性而不具前列腺癌特异性;当前列腺缺血、增生、急性尿潴留、前列腺炎、膀胱镜检查、直肠指检或按摩时，血清PSA明显升高。,血循环中PSA以两种形式存在，即TPSA大约占85% 以上，FPSA 占15% 左右。 正常男性TPSA 10 g/L 前列腺癌 TPSA 410 灰色区域，前列腺癌与前列腺增生均有可能 当血清 TPSA在灰色区域时，前列腺良性增生的患者FPSA显著增高，采用F/T的比值可以明显提高诊断前列腺癌的敏感性,对于FPSA/TPSA比值，有以0.16为标准的，也有以0.19或0.25等为临界值，FPSA/TPSA大于临界值时，前列腺癌可能性小，当FPSA/TPSA小于临界值时，前列腺癌可能性较大。,前列腺癌,CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4, Carbohydrate Antigen 72-4),CA72-4 是一种由CC 49和B 72.3两株单克隆抗体识别的粘蛋白样的高分子量糖蛋白。 主要见于胃肠道,卵巢肿瘤，对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。 对于胃癌的检测特异性较高，以6 U/mL为 临界值。良性胃病仅1%者升高，而胃癌升高者比例可达42.6%，如与CA19-9同时检测，阳性率可达56%。,参考值：正常人血清中含量6 U/mL,影响TM应用的一些体内，体外因素,体内因素： 肿瘤标记物的浓度不仅依赖于其表达，合成，释放，分泌以及肿瘤的大小及其生长速度，而且也依赖于肿瘤组织的血液供应，侵犯的位置，采血的时间，病人的生活习惯的因素。 体外因素： 1，存储条件:标本的存放条件，存放时间会影响标本的结果。 2，标本血清分离的时间：NSE，分离时间60分钟，会影响结果。 3，溶血标本：NSE 4，黄疸标本：PSA会产生假性升高。 5，唾液，尿液的污染：CA19-9 6，药物干扰：如嘌呤会影响PSA的检测。 7，CA15-3:样本避免微生物的污染 8，直肠指诊会造成PSA水平升高,应该避免在检测前检测. 9，胆汁淤积：CA199升高 10，Cyfra 21-1 被唾液