氟尿嘧啶类抗肿瘤药物.ppt

5-氟尿嘧啶,替加氟,主要内容,卡培他滨,替吉奥,尿嘧啶,抗肿瘤活性最佳,氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等,细胞代谢中 不易分解,氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶（5-FU） 5-氟尿嘧啶(5-FU)，是尿嘧啶的氟化物 1957 年首次合成 5-FU是对增殖细胞各期均有杀伤力的抗代谢药，在肿瘤内科学尤其是消化道肿瘤治疗方面占有重要地位,C-F 特别稳定,氟的半径与氢相近,5-氟尿嘧啶,5-FU本身并无生物学活性 在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下，转化为活性代谢产物: 氟尿嘧啶核苷酸(FUMP) 氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP),5-氟尿嘧啶,FdUMP作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA 复制的必需原料脱氧胸苷酸的合成而发挥抗肿瘤作用,5-氟尿嘧啶,+ Enz-Nu,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,5,10-次甲基四氢叶酸,DNA合成终止,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,Nu-Enz失活,5-氟尿嘧啶,临床应用： 消化系统恶性肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌； 其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等,5-氟尿嘧啶,用法用量： 单药静脉推注剂量一般为按体重一日1020mg/kg，连用510日，每疗程510克；若为静脉滴注，通常按体表面积一日300500mg/m2，连用35天，每次静脉滴注时间不得少于68小时，每疗程810克,5-氟尿嘧啶,不良反应： 消化道反应 ：恶心、呕吐，偶见腹泻 骨髓抑制： 白细胞减少，第一次用药后714日，白细胞下降到最低点 神经系统毒性：头痛、眩晕、共济失调等 心脏毒性：偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化,5-氟尿嘧啶,5-Fu治疗的不足之处： 口服吸收不完全，需注射给药; 半衰期短（10-20分钟），血药浓度维持时间短； 在消化道发生磷酸化反应，可导致胃肠道毒副作用； 在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快,5-氟尿嘧啶,替加氟,替加氟（tegafur，FT-207） 最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/7l/4，相对较安全。,在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成,替加氟,临床应用 消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌 也可用于治疗乳腺癌和肝癌等 不良反应 消化道反应 骨髓抑制 神经系统毒性,替加氟,替吉奥（S-1）,替加氟(FT)起抗肿瘤作用 吉美嘧啶(CDHP)起增效作用 奥替拉西钾(OXO)能减低替加氟毒性反应,替吉奥,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池,DHFU,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,肝脏P450酶,5-FU,肝脏毒性,替吉奥,临床应用 不能切除的局部晚期或转移性胃癌 用法用量： A：体表面积1.25m2的患者，每次用40mg，每天两次，早餐和晚餐后服用，28天为一个周期，间隔14天再重复 B：体表面积在1.25m2和1.5m2之间的患者，每次用50mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复。 C：体表面积1.5 m2的患者，每次用60mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复,替吉奥,不良反应 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 骨髓抑制：白细胞、血小板减少,替吉奥,注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合用后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍,卡培他滨（capecitabine，CAP）,卡培他滨,选择性抗肿瘤口服药 独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化疗指数高于5-FU,CE 羧酸脂酶,CyD 胞嘧啶脱氨酶,5-DFCR 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷,5-DFUR 5-脱氧-5氟嘧啶核苷酸,胸苷磷酸化酶(TP),肿瘤 正常组织,卡培他滨,作用机制,TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布,TP活性(g 5-FU/mg蛋白/小时),0 100 200 300 400 500,结直肠 胃 乳腺 宫颈 子宫 卵巢 肾脏 膀胱 胸腺 肝脏 肝脏(转移灶),肿瘤组织 健康组织,卡培他滨,1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质 2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性 3.与肿瘤关系 快速恶性生长相关 肿瘤浸润性生长相关 患者预后不良,胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系,卡培他滨,卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5-Fu而发挥作用，而肿瘤组织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强，对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用,临床应用