抗菌药的合理应用与感染防治.ppt

抗菌药的合理应用 与感染防治,郑 锐 中国医科大学附属盛京医院,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,肺部感染,有人认为：肺部感染的治疗是科学和艺术,宿主 （丈夫）,环境 （妻子）,病原微生物和抗菌药虽是死对头，但,病原微生物,抗菌药,“道高一尺，魔高一丈”,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,常用抗菌药物分类,抗感染药物的概念不清 使用剂量越大效果越好 耐药问题可以通过提高使用剂量解决 有些药小剂量使用，慢慢用，毒性小,抗菌药物使用方面存在的问题,抗感染药物的概念,抗微生物药物 抗感染药物,抗菌药物 抗生素,抗菌素？ ,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,氨基糖苷类,链霉素 庆大霉素 妥布霉素 西索米星 奈替米星 阿米卡星,半合成类,天然合成类,大环内酯类,红霉素 地红霉素 螺旋霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 氟红霉素,第一代,第二代： 对酸更稳定，更长的t1/2,喹诺酮类,第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：诺氟沙星（氟哌酸） 依诺沙星（氟啶酸） 洛美沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星（可乐必妥） 曲伐沙星 司帕沙星 第四代： 帕珠沙星 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星,糖肽类,万古霉素 替考拉宁 多粘菌素 杆菌肽,磺胺类,全身应用磺胺类： 磺胺异噁唑（SIZ） 磺胺嘧啶（SD） 磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明） 局部应用磺胺类： 柳氮磺嘧啶（水杨酸偶氮磺胺嘧啶） 复方磺胺类： 复方新诺明=甲氧苄啶（TMP）+磺胺甲恶唑（）,抗真菌药物,两性霉素B制剂 两性霉素B 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B胆固醇复合体 两性霉素B脂质体 吡咯类 咪唑类 酮康唑、咪康唑、克霉唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 氟胞嘧啶 卡泊芬净,抗菌药物的特性,青霉素类,*：对产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌有效。 ：氨苄青霉素不耐酶、对铜绿假单胞菌无效； 抗假单孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧苄西林,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,头孢菌素类,*:限于头孢他啶、头孢哌酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53,三种酶抑制剂的抑菌作用比较,碳青霉烯类,泰能、美平：不能覆盖的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麦芽窄食单孢菌 屎肠球菌 非典型致病菌 结核 真菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较,氨基糖苷类,覆盖大部分的G-菌 与青霉素有协同作用 粪肠球菌 李斯特氏菌 不能覆盖的G-菌 淋病奈瑟氏菌 脑膜炎奈瑟氏菌 葱头伯克氏菌 嗜麦芽窄食单孢菌 不动杆菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,只有莫西沙星对厌氧菌有确切的抗菌活性 包括肺炎支原体,肺炎衣原体及嗜肺军团菌 对肺炎支原体,肺炎衣原体无抗菌活性 增强对肺炎链球菌的抗菌活性;对一些MRS/及肠球菌可能有一定抗菌活性,环丙沙星对G- 菌及铜绿假单孢菌抗菌活性最强 莫西沙星较其它常用氟喹诺酮的抗菌活性更为全面,喹诺酮类,大环内酯类,覆盖： G+菌 军团菌 衣原体 支原体 不覆盖 G-菌 葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,糖肽类,万古霉素、替考拉宁 全部G+菌 艰难梭菌 G-无效,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,磺胺类,SMZ对大多数的G+，G_都有效。 柳氮磺嘧啶常用于节段性回肠炎，溃疡性结肠炎等,抗真菌药物,喹诺酮类药物使用,18岁以下 避免使用 高龄 新一代药物（莫西沙星、加替沙星）试验数据不充分 部分药物（氧氟沙星）适当减量 部分药物（洛美沙星）不需调整用量,有效组织浓度肺/支气管,几乎各类抗菌药物 氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被灭活 -单独使用时，临床疗效低于药敏试验,有效组织浓度脑脊液,青霉素（） 氯霉素 磺胺类 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟 美罗培南（） 万古霉素 氟康唑,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：58-61,有效组织浓度胆道系统,哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 头孢曲松 头孢哌酮/舒巴坦 亚胺培南 美洛培南,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,有效组织浓度泌尿系统,呋喃妥因 三代头孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 氨苄西林 庆大霉素/阿米卡星 亚胺培南 美洛培南 氟喹诺酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 达托霉素、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE T1/2，AUC/MIC,浓度依赖性,1、老年感染患者抗菌药物应用原则,避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古, 必须采用时按肾功能调整给药方案 剂量宜适当减少，或用最小有效量,2、妊娠期患者用药 FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性；B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。,抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类),1、肝功能减退时抗菌药物的应用,(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林 (2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等,(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等) (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、莫西沙星、万古、多黏,2、肾功能减退时剂量的调整依据,肾功能损害程度 抗菌药物肾毒性的大小 药物的药代动力学特点 药物经血透或腹透清除的程度,肾功能减退时抗菌药物的选用,1. 用正常剂量或剂量略减 大环内酯类(红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。 2. 剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种（特别一代头孢）、左氧氟。 3. 剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时不宜应用氨基糖苷类、多黏(少用)、四(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸、伊曲康唑注射液、氟胞嘧啶,也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率 (140年龄)标准体重(kg) -=内生肌酐清除率(男,ml/min) 血肌酐值(mg/dl) 72 内生肌酐清除率(男) 0.85内生肌酐清除率,抗生素相关性腹泻（肠炎）,表现 腹泻在抗菌药物治疗中或治疗结束后110天出现 广谱青霉素或头孢菌素类易于引发 便常规检查可以正常 便查肠道菌群有良好提示 多由艰难梭菌、真菌所致 治疗 口服金双岐、整肠生等调整肠道菌群药物 口服甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物 口服万古霉素 口服抗真菌药物（如氟康唑）,医院获得性肺炎定义,患者住院48小时或以上出现肺的浸润，符合肺炎的表现,并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水肿、肺癌等。 发热、白细胞增高，伴有或不伴有核左移并不是诊断所必需 临床诊断各项指标均无特异性 依临床标准诊断HAP的符合率约2/3左右,Cunha BA Med Clin Nort Am, 2001,HAP,Hospital acquired pneumonia,contamination,aspiration inhalation,病例 女，手术室护士，5月6日始高热，咳嗽,病例 女，儿科护士，5月9日始高热，咳嗽,病例 男，放射线技师，5月11日起发热，咳嗽,？-诊断问题, CAP，HAP，HCAP？ 非典型肺炎？ SARS, 禽流感，H1N1 ？,HCAP,WHAT？选什么抗菌药物, 喹诺酮类？ -内酰胺类大环内酯？ 重拳出击？,呼吸喹诺酮！,WHY？HAP抗菌药物的选择, 病原学的理由 迅速改善症状优劣的理由 遵循指南的理由,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯, 大肠杆菌,铜绿假单孢菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食假单孢菌,HAP days,怀疑HAP、VAP或HCAP,晚发(5 days)HAP 或 MDR病原体的危险因素,否,是,窄谱抗菌药物,广谱抗菌药物针对MDR病原体,HAP初始经验性抗菌药物治疗的流程图,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,早发HAP流行病学及药物选择,亚洲HAP与IDSA/ATS治疗早发HAP推荐意见比较,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,晚发HAP流行病学及药物选择,亚洲HAP与IDSA/ATS治疗晚发HAP推荐意见比较,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,病 例,治疗前 治疗后,支原体抗体倍增高,病 例,治疗前 治疗后,支原体抗体32倍增高,病 例,治疗前 治疗后,支原体抗体倍增高,女，72岁，以“咳嗽咳痰5个月，再发伴心悸1周”为主诉入院 现病史：患者5月前无明显诱因出现咳嗽，咳白色粘痰，无发热，无咯血，无胸痛，无胸闷气短，于当地医院治疗后咳嗽咳痰好转，入院前1周加重来诊，行肺CT见双肺多发炎症，门诊以“肺炎” 收入院。,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,病 史,既往史：30年前患风心病；高血压病史6年，入院前4月于北京阜外医院行二尖瓣膜置换术，心脏搭桥术。 诊疗经过：先后应用头孢曲松钠、阿奇霉素和拜复乐等药物治疗，治疗过程中出现右额叶脑出血，昏迷，脑外科行血肿清除术，术后入ICU，脱机后转回脑外科，发现患者双肺痰鸣音增多，血氧饱和度低，发热，快速房颤，为进一步诊治转入我科。,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,诊断：肺炎 低氧血症 高血压病3级（极高危） 右侧额叶脑出血术后 心律失常 心房纤颤 二尖瓣换瓣术后 冠脉搭桥术后,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,时间 白细胞 中性粒细胞% 血小板 5月05日 9.8 75.8 289 第一 呼吸 5月13日 6.5 69.2 261 5月23日 6.4 69.6 261 5月30日 11.1 80.4 220 脑出血(ICU) 5月31日 12.4 82.7 235 特治星 6月01日 10.2 81.7 243 美平（脑外） 6月02日 10.9 84.1 248 6月05日 20.4 91.9 215 斯沃（第二呼吸) 6月06日 16.5 90.6 218 6月08日 8.2 82.4 188 6月10日 8.2 82.2 216 6月11日 6.7 82.8 205 6月16日 9.8 84.7 284 6月22日 6.3 69.7 198,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,斯沃0.6q12hivgtt,美平2.0q8hivgtt,中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科,经验性换药,未获得细菌培养结果 观察72小时疗效 考虑非典型致病微生物感染 考虑ESBL、MRSA、VRE 考虑厌氧菌 获得细菌培养结果 治疗无效：参考药敏试验结果用药 治疗有效：维持原治疗不变（无论所用药物药敏试验是否敏感）,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs,ESBLs编码基因在质粒上，易造成在不同菌株中的播散。ESBLs主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生 产ESBLs细菌往往多重耐药。其质粒上不仅带有ESBLs编码基因，也常带有氨基糖苷类、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因,对产ESBL细菌感染的治疗对策,1.应用具有内酰胺酶抑制剂的抗生素 2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。 3.第四代头孢菌素（根据药物敏感试验) 4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感) 5 AMK可以试用(药敏实验敏感) 6.试用环丙沙星(药敏实验敏感),接种效应（Inoculum effect）,多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少 实验室中检测MIC时常用浓度为105 CFU/ml的接种量 临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为103104 CFU/ml 组织感染的病菌浓度为105107 CFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为107108 CFU/ml。 接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大 当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变 抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应,接种效应启示,严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠 这也是