诊断研究设计.ppt

诊断研究设计,季聪华,04,医学诊断研究高级设计,03,医学诊断研究基础设计,超重和肥胖、饮酒、膳食高盐、遗传因素与高血压,瞬时弹力成像 与酒精性肝纤维化,降压药、支架治疗、介入治疗与心血管疾病治疗,左心室射血分数 与患者预后,研究因素,研究对象,效应指标,研究的范畴,临床研究,诊断试验:是指应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测方法。 包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物学、病理学等）、影像诊断（超声波、CT、X线、核磁共振等）、仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。,诊断试验的概念,诊断试验的用途,诊断疾病 筛选无症状的病人 判断疾病的严重程度 估计疾病临床过程及预后 估计对治疗的反应 判断治疗效果,诊断研究的基本原理,如果新方法试验所得的结果与金标准试验所得结果符合程度越高，这个新方法的诊断价值就越高，反之亦然。,用新方法进行的诊断试验所得出的患病与未患病的结果分别与金标准方法所得出患病与未患病的结果比较，根据其是否一致对试验方法进行评价。,用金标准进行检查或检验，可将试验对象分为两组，即金标准确诊的患某病组及金标准排除的未患某病组。,金标准,目 标 人 群,病人,非病人,待评价 诊断方法,评价指标,诊断研究原理,诊断研究的基本原理,诊断研究设计原理,诊断性队列研究设计：即连续纳入所有怀疑患有某种疾病患者，同步进行金标准和诊断试验检查，再盲法评估两者结果。,根据病人入组情况划分,诊断性病例对照研究：选择一组肯定患有某种疾病的患者(病例组)，一组肯定不患有某种疾病的对象(对照组，可为患其他疾病患者或正常人)，将两组患者均进行诊断试验，根据结果评估诊断试验的准确性 。,诊断研究设计原理,根据病人入组情况划分,常见偏移,（1）掺合偏倚：某些情况下，“金标准”建立在一系列试验和相关临床资料基础上。此时“金标准”不能包括新诊断试验，否则可增加两者的一致性，夸大诊断准确性，造成掺合偏倚。,外源性过敏性肺泡炎： 1、有吸入有机粉尘的病史 2、发热、咳嗽、呼吸困难、两肺底闻及捻发音 3、胸部X片呈磨玻璃样 4、血清沉淀反应阳性 5、支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞明显增高，CD4/CD81,常见偏移,（2）核实偏倚：若当新诊断试验结果影响金标准使用时，如诊断试验结果为阳性时就进行金标准检查；结果为阴性时患者拒绝进行金标准检查，则可导致核实偏倚。,【诊断性队列研究】设计保证纳入的研究对象与临床实践的具体情况相似，且每名可疑患者均进行金标准检查，能较好避免选择性偏倚或部分核实偏倚； 【诊断性病例对照研究】选择研究对象时已明确患者是否患有某种疾病，不能保证纳入各种类型患者或与要诊断的疾病易混淆的疾病患者，不能保证每名纳入研究对象均进行金标准检测，特别是对照组研究对象，造成疾病诊断不准确，容易发生选择性偏倚或部分核实偏倚。,常见偏移,研究因素,研究对象,效应指标,两分类,无序多分类,有序多分类,正态计量,非正态计量,两分类,无序多分类,有序多分类,正态计量,非正态计量,配对卡方检验，kappa一致性检验,配对卡方检验，kappa一致性检验,配对卡方检验，kappa一致性检验,配对t检验、相关与回归、B-A分析,配对秩和检验、相关与回归、B-A分析,ROC分析,ROC分析,ROC分析,数据 转化,待评价诊断方法,金标准,04,医学诊断研究高级设计,03,医学诊断研究基础设计,诊断研究设计要点,计算诊断试验的相关指标及统计分析,盲法、独立和同步比较诊断试验和“金标准”结果,进行样本量估算,选择研究对象,确定金标准,确定金标准,当前医学界公认的诊断某疾病最可靠、准确度最高的诊断方法。,常用的金标准包括,病理学诊断（活检、尸检）,外科手术或诊断性操作,特殊的影像学诊断,权威机构颁布的综合诊断标准,选择研究对象,要求：代表性好,试验组,经金标准确诊为某疾病的患者，具有反应该疾病的全部特征，如病情、病程、症状体征、并发症、治疗或未治疗等。,对照组,经金标准证实未患该疾病的患者（可患其它疾病）或正常人。,在没有指导原则情况下，即使有困难，仍应保持最低10%的分布。,测量值覆盖不同的阈值区间：每种测量值段有一定比例。,研究样本与临床实际情况接近：病人、疑似病人、非病人。,最低的分布比例是10%！,美国国家临床实验室标准化委员会（National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS）2002年发布了用患者标本进行方法比对及偏倚估计：批准指南-第二版 （简称EP9-A2指南）,样本量估算,样本含量估计的要素：,真实性指标（灵敏度、特异度）的水平；,检验水准，即I类误差的概率；,允许误差。,样本量合理性判断,对于已完成的研究结果,如果组间差距在专业范围内认为有临床意义（比如血压值差距大于20mmHg），则可以判断为样本量不够。,如果组间差距在专业范围内认为临床意义不大（比如血压值差距小于5mmHg），那么可以认为是足够的；,P0.05，结合专业意义来判断,P0.05，样本量是足够的,盲法、独立和同步比较诊断试验和“金标准”结果,诊断试验和“金标准”检查应同步进行，这对急性、自限性疾病尤为重要，因为疾病进展的不同阶段诊断结果不相同。,某些情况下，“金标准”建立在一系列试验和相关临床资料的基础上。此时“金标准”不能包括所研究的诊断试验，否则可能发生掺合偏倚，增加两者的一致性，扩大诊断试验的准确性。（独立）,采用盲法评价诊断试验结果十分重要，即要求判断诊断试验结果者不能预先知道研究对象是否患病，而按照“金标准”判断研究对象是否有病者不能知道诊断试验的结果。,计算诊断研究的相关指标及统计分析,诊断试验基本结果表,04,医学诊断研究高级设计,02,医学诊断研究设计方法,1、参考值范围计算,提出针对特定疾病的诊断能力，此时要回答的是诊断界值，必须用ROC分析方法来回答。,测量指标值，仅表明该诊断试验有能力准确测量人体中的某种成份，并不需要验证该指标诊断某种特定疾病的能力，此时采用正常人参考值范围。,根据诊断试验的用途可分为两类：正常人参考值范围和诊断界值。,指所谓“正常人”的解剖、生理、生化等指标的波动范围。,正常人参考值范围：,制定方法：,而后根据指标的实际用途确定单侧或双侧界值，根据研究目的和使用要求选定适当的百分界值，常用95%。,测量样本人群相应指标的值，测量的过程中要严格控制各种误差。,制定参考值范围时，首先要确定一批样本含量足够大的“正常人”。,1、参考值范围计算,双侧临界值：,标准正态分布双侧尾部面积之和等于时所对应的正侧变量值，记作Z/2。,单侧临界值,标准正态分布单侧尾部面积等于时所对应的正侧变量值，记作Z。,1、参考值范围计算,以不同的方法计算参考值范围：,1、参考值范围计算,现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布,理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布,2、诊断界值计算,采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性,寻找诊断临界点的方法是设计一个诊断研究，利用ROC曲线方法进行分析。,2、诊断界值计算,3、一致性评价方法,漏诊可能造成严重后果 排除某病的其他诊断 筛检无症状病人而且该病发病率较低,3.1 真实性评价指标,计算公式： =c/(a+c) 又称假阴性率 将实际有病的人错误判断为非患者的比例,漏诊率（omission diagnostic，）,计算公式：Se =a/(a+c) 又称真阳性率 将实际有病的人正确判断为患者的能力,灵敏度（Sensitivity，Se）,高灵敏度试验的适用范围,3.1真实性评价指标,计算公式： =b/(b+d) 又称假阳性率 将实际无病的人错误判断为患者的比例,计算公式： Sp =d/(b+d) 又称真阴性率 将实际无病的人正确判断为非患者的能力,误诊率（ mistake diagnostic rate， ）,特异度（Specificity，Sp）,假阳性会使病人受到严重危害 确诊某病,高特异度试验的适用范围,灵敏度和特异度的关系,都是反映诊断试验准确性的最基本指标 提高一方面水平，会降低另一方面水平 一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据 根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值 以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值。,理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布 现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布,灵敏度和特异度的关系,采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性,灵敏度和特异度的关系,灵敏度和特异度的关系,病人与非病人某项诊断指标数值分布示意图,灵敏度和特异度的关系,约登指数（Youdens index）又称正确诊断指数，是灵敏度与特异度之和减。 约登指数灵敏度特异度 指数范围从，约登指数越接近于，诊断试验的真实性越好，反之越差。 约登指数表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的能力。,约登指数,3.1 真实性评价指标,联合试验是指采用多个筛检试验检测一种疾病，达到提高筛检试验灵敏度或特异度的目的，以满足提高筛检试验真实性的需要。 （)串联试验（serial test） 也称系列试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，只有全部检测均为阳性者才判为阳性，凡有一项检测结果为阴性即判为阴性。 （)并联试验（parallel test）也称平行试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，凡有一项检测为阳性者即判为阳性，所有检测均为阴性才判为阴性。,联合试验,联合试验结果的判定方法(并联) 项目 试验结果 判定结果 试验A 试验B 平 行 试 验 ,减少漏诊，提高灵敏度,联合试验,联合试验结果的判定方法(串联) 项目 试验结果 判定结果 试验A 试验B 平 - 行 - 试 验 ,减少误诊，提高特异度,联合试验,分为粗一致性（Crude agreement）和调整一致性(Adjusted agreement)，下式计算：,100,粗一致性和调整一致性说明诊断检试验阳性与阴性结果均正确的百分比。它表示诊断试验的真实性。,3.2 一致性评价指标,粗一致性=,调整一致性=,3.3 一致性检验Kappa分析,Kappa的意义,0.02,0.02,0.20,0.40,0.60,0.80-1.00,差,轻微,尚可,中等,好,几乎完全一致,3.3 一致性检验Kappa分析,3、一致性评价方法,灵敏度、特异度的关系,a,c,d,b,SN=a/(a+c) SP=d/(b+d),3.4 ROC曲线分析,表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率的函数关系。,表示一个特定的诊断方法对区别特定的患者组与非患者组样本的检测性能。,受试者工作特征曲线（Receiver Operator Characteristic curve，简称ROC曲线）,3.4 ROC曲线分析,ROC曲线下面积的取值在01之间。,ROC曲线和X轴围成的面积占总面积的百分比作为曲线面积的估计值。,以点(0，0)、(1，0)、(0、1)和(1，1)围成的面积做为1或100。,Area Under Curve，简称AUC,3.4 ROC曲线分析,一般认为：面积在0.50.7之间时诊断价值较低，在0.70.9之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。,越接近对角线，越接近0.5，则说明试验的准确度越差；,曲线越接近左上角，面积越接近1，说明试验的准确度越高；,3.4 ROC曲线分析,最佳诊断界值的确定,通过解拟合ROC曲线的方程寻找该点。,灵敏度+特异度最大的点就是最佳诊断界值。,ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的灵敏度和特异度都是较大的，该点为ROC曲线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。,3.4 ROC曲线分析,ROC分析主要做三件事：,寻找截断点（cut off）,绘制ROC曲线图,计算ROC曲线下面积及其95%CI，判断诊断价值,3.4 ROC曲线分析,【例】为评价红细胞平均容积（MCV）对缺铁性贫血患者的诊断价值，以100例可疑为缺铁性贫血患者作诊断，并以骨髓诊断作为金标准。将金标准确诊为缺铁性贫血的34例作为病例组，其余66例作为对照组。然后对每组的每一例测量红细胞平均容积（MCV）。,SPSS软件操作,第一步：建立变量。,第二步：输入原始数据,第三步：ROC分析（1）,第四步：结果解读（1）,结果解读：基本的例数描述,第四步：结果解读（2）,结果解读：ROC曲线图,第四步：结果解读（3）,结果解读：ROC曲线下面积大小及统计学意义,ROC曲线下面积的临床意义,小于0.7，表示诊断准确度较低； 0.70.9，表示诊断准确度为中等； 大于0.9，表示诊断准确度较高。,第四步：结果解读（4）,结果解读：给出不同截断点的灵敏度和1-特异度大小。,截断点（cut off）的选择,在该截断点下作的诊断： 误诊率与漏诊率之和为最小； 或灵敏度与特异度之和最大。,第五步：寻找截断点（1）,将SPSS结果复制到EXCEL中,第五步：寻找截断点（2）,利用EXCEL的函数功能进行计算（灵敏度+特异度）的值,第五步：寻找截断点（3）,按照（灵敏度+特异度）由大到小排序,第五步：寻找截断点（4）,按照（灵敏度+特异度）由大到小排序。 （灵敏度+特异度）值最大的点所对应的MCV结果值就是截断点值。 本例81.5就是所要找的截断点。,两条ROC曲线的比较,可信区间法：计算两条曲线AUC的可信区间 如果两个可信区间有重合部分，则表示两种方法诊断价值的差异无统计学意义；反之则AUC值大的那种方法的价值更高。,3、一致性评价方法,3.5 配对t检验,强调统计学意义，容易忽视临床意义。,只能评价整体平均的差别，不能区分个案的波动。,3.6 相关与线性回归,能评价整体平均的差别，不能完全区分个案的波动。,有相关系数和决定系数（有恒定偏差时，相关系数也可以很高）,有斜率和截距,建立回归方程,没有很好结合临床意义。,美国国家临床实验室标准化委员会（National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS）2002年发布了用患者标本进行方法比对及偏倚估计：批准指南-第二版 （简称EP9-A2指南）,3.6 相关与线性回归,3.6 相关与线性回归,3.7 BlandAltman分析,它的基本思想是计算出两种测量结果的一致性界限，并用图形的方法直观地反映这个一致性界限。最后结合临床实际，得出两种测量方法是否具有一致性的结论。,Bland和Altman于1986年建立了差值均数加95%一致限并配合图示的一致性评价方法，并发表在Lancet杂志上，该方法后来被人们称为Bland-Altman方法。,这两种方法一般不会获得完全相同的结果，总是存在着有一定趋势的差异，如一种方法的测量结果经常大于（或小于）另一种方法的结果，这种差异被称为偏倚。,如果两种测量结果的差异位于一致性界限内，在临床上是可以接受的，则可以认为这两种方法具有较好的一致性。,如果两种测量方法中没有一种是“金标准”，或者不能确定哪种方法一定反映真实值，则可以用两种测量结果的平均值作为最终测量结果。,偏倚可以用两种方法测定结果的差值来表示。,3.7 BlandAltman分析,参数估计：对差值均数和95%LoA两个限值的可信区间估计，基于此结果与事先给定的专业上可接受的误差界值（即一致界值）进行比较作出一致性的判断。,图示：以两方法测量结果差值为纵轴（y轴）、两方法测量结果均数为横轴（x轴）绘制散点图，并在图中用不同的线段标注出反映差值均数、0值、95%LoA及其95%可信区间的横线。,统计量计算：给出两方法测量结果差值的均数（偏倚bias）和95%波动范围（即95%LoA）。,3.7 BlandAltman分析,3.7 BlandAltman分析,异常值不能超过5%,3.7 BlandAltman分析,“金标准”Bland-Altman法,Bland-Altman法评价一致性既考虑了随机误差也考虑了系统误差，同时可以结合专业意义进行判断，具有独特的优势。,Bland-Altman方法因其直观，分析和解释简单，在医药卫生领域得到迅速推广。,3.7 BlandAltman分析,4 临床重要性评价,根据诊断试验准确区分患者和非患者的能力，即诊断试验结果能否明显改变作诊断试验前对患病概率估计(验前概率)。 为此，应根据诊断试验结果重新估计患病概率(验后概率)。 验后概率计算取决于验前概率和诊断试验似然比(LR)的大小。,似然比为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。 （1) 阳性似然比 是指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检测结果阳性的概率是非病人的多少倍。,4.1似然比,（2) 阴性似然比（negative likelihood ratio）是指假阴性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果阴性的概率是非病人的多少倍。,阳性似然比越大筛检试验的真实性越好；筛检试验才可能具有临床价值，阴性似然比越小筛检试验的真实性越好。,4.1 似然比,阳性似然比与阴性似然比的比值 取值1时，其值越大说明该诊断试验的判别效果较好； 取值1时，正常人比患者更有可能被诊断试验判为阳性； 取值=1时，表示该诊断试验无法判别正常人与患者。,4.2 诊断比值比,4.3预测值,在实验医学，临床试验本身特点决定了试验的灵敏度和特异度， 但灵敏度和特异度本身不能帮助临床医生。临床医生想知道如果诊断试验阳性(+PV) 或阴性，试验本身是正确的概率。 阳性预测值：如果诊断试验结果是阳性“病人”真正有病的可能性。 阴性预测值：如果试验结果是阴性，“病人”真正无病的概率。,阳性预测值(+PV)=a/(a+b),阴性预测值(-PV)=d/(d+c),预测值与灵敏度、特异度的关系,a,c,d,b,SN=a/(a+c) 100%, -PV=d(d+c) 100%, SP=d/(b+d) 100%, +PV=a(a+b) 100%,诊断试验临床应用的基本步骤,(一)估计验前概率 正确估计验前概率才能根据诊断试验结果准确估算验后概率，以便决定下一步医疗决策。 【估算患者验前概率】即该患者患病的可能性有多大，根据患者病史和体征、医师临床经验进行推测，或从他人报告和实践资料中获得。,(二)直接计算验后概率 根据验前概率、似然比即可计算验后概率。 1)验前比=验前概率（1-验前概率） 2)验后比=验前比似然比 3)验后概率=验后比/（1+验后比）,诊断试验临床应用的基本步骤,（三）采用似然比运算图直接获得验后概率。 当验后概率远高于验前概率时，该诊断试验具有重要性，反之，该诊断试验重要性有限。,诊断试验临床应用的基本步骤,（四）结合试验阈值和治疗阈值进行临床决策,诊断试验临床应用的基本步骤,案例1,根据验前概率（10%）、似然比（11、0.1）即可计算验后概率。 验前比(pre-test odds)=验前概率（1-验前概率） 验后比(post-test odds)=验前比似然比 验后概率=验后比/（1+验后比）,10%/（1-10%）=1/9,1/9*11=11/9,（11/9）/（1+11/9）=11/20=55%,1/9*0.1=1/90,（1/90）/（1+1/90）=1/91=1.01%,案例2,某医院心血管内科病房收治了急性心前区疼痛疑诊急性心肌梗死的患者共360例，为了研究肌酸磷酸激酶对急性心肌梗死的诊断价值，在经冠脉造影确诊的“金标准”诊断基础上，同步检测了患者血清肌酸磷酸激酶，在设定诊断异常界值80u /L条件下，获得下列结果：,血清肌酸磷酸激酶测定急性心肌梗死 血清肌酸 急性心肌梗死 磷酸激酶 合计 80u /L 215 16 231 80u /L 15 114 129 合 计 230 130 360 SN93.5 SP87.7 AC91.4 PV93.1 PV88.4 LR7.6 LR0.07,结果解释,SN93.5，SP87.7：测定血清肌酸磷酸激酶确诊急性心肌梗死时，有93.5的心肌梗死病例被正确诊断，有87.7的非心肌梗死被正确排除。 PV93.1，PV88.4：该诊断性试验为阳性时，93.1疑诊病例被正确诊断为心肌梗死，而该诊断试验为阴性时，88.4的疑诊病例被正确排除。 LR7.6：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阳性的机会是非急性心肌梗死患者出现阳性机会的7.6倍。 LR0.07：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阴性的机会是非急性心肌梗死患者出现阴性机会的0.07倍或1：13.4。,02,医学诊断研究设计方法,03,医学诊断研究基础设计,两分类,无序多分类,有序多分类,正态计量,非正态计量,Logistics回归、判别分析、决策树,多元线性回归,数据转换后进行回归分析,03,04,05,01,02,Y,X1-Xn,数据 转化,Logistics回归、判别分析、决策树,Logistics回归、判别分析、决策树,研究因素,研究对象,效应指标,待评价诊断方法组合,金标准,5.1 logistics回归,logistic回归是研究因变量为二分类或多分类观察结果与影响因素（自变量）之间关系的一种多变量分析方法，属概率型非线性回归。 多元logistic回归最主要的目的是筛选有统计学意义的自变量，并建立回归模型。,5.2 决策树,SPSS Clementine提供C5.0、CART、CHAID、QUEST在内的决策树经典算法。,在数据挖掘中，决策树是分类预测的经典算法。