硼替佐米在多发性骨髓瘤——肾损害中独特优势最终版.ppt

硼替佐米在多发性骨髓瘤肾损害患者中的优势,骨髓瘤肾损害 概 述,多发性骨髓瘤主要临床表现CRAB,MM肾病发病率20-40% MM肾病是重要的预后指标：肾功能与生存期和早期死亡明显相关 MM肾病决定药物的选择和剂量：肾脏是许多药物代谢的途径,骨髓瘤肾损害的重要性,1. Alexanian et al. Arch Intern Med 1990;150:16931695 2. Blade et al. Arch Intern Med 1998;158:18891893 3. Kyle et al. Mayo Clin Proc 2003;78:2133,骨髓瘤肾损害的发病机制,B淋巴细胞、浆细胞异常增殖,过量循环轻链蛋白,经肾小球滤过,近端肾小管再吸收,轻链呈结晶状沉积,干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶）,近端小管功能障碍（范可尼综合征）,蛋白管型阻塞远端小管,远端肾小管损害,轻链蛋白尿,间质炎症/纤维化,其他炎症反应,本周氏蛋白: 沉积 诱导炎性细胞因子分泌 活化 c-Src 和 NF-kB s有利于 MM 细胞生长 高尿酸血症 高钙血症 骨髓瘤细胞的浸润,MM合并肾功能不全的发病机制,骨髓瘤肾损害部位及病理,免疫复合物介导的肾小球肾炎（包括轻链和冷球蛋白）,肾小球,近曲小管,远曲小管,集合管,骨髓瘤肾病,近曲小管细胞受损及萎缩,轻链沉积 病,间质性肾炎和纤维化,远曲小管管型,淀粉样变性,轻链沉积于肾小管基底膜，尤其是远曲小管,肾小球侵润,肾小球硬化,沉积病,肾脏病理,光镜（LM） 1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管 2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见,肾小管间质性病变（两种主要类型）,肾脏病理,1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）： 轻链型、IgD型MM常见，轻链型为主 光镜：淀粉样物质 刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支,肾小球病变,2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）： 光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性 IF：特异性游离轻链（3/4）或（1/4）沿肾小管基底膜沉积 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积,轻链型淀粉样变,轻链沉积病LCDD,多综合因素所致 肾小管-间质：管型肾病（骨髓瘤肾）-急性-预后好 肾小球：淀粉样变性-蛋白尿-慢性病程-预后差,MM肾损害的病理,IgG-50% IgA-60% IgD-90% 轻链型：发生率最高， 轻链更常见 轻链：淀粉样变更为常见 轻链：见于肾小管性肾损害 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害,免疫球蛋白类型对肾功能影响,骨髓瘤肾损害的临床表现,MM肾病与患者生存密切相关,Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Eur J Haematol. 2000 Sep;65(3):175-81.,时间（月）,总生存率,肾功能正常 肾功能中度损伤 肾功能重度损伤,775名MM患者，其中500名患者肾功能正常(血肌酐130mol/L） ，110名患者肾功能中度受损（血肌酐130-200mol/L ），115名患者肾功能严重受损（血肌酐200mol/L），分析显示，肾功能损伤程度与患者生存密切相关。,改善MM肾功能延长患者生存期,Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Eur J Haematol. 2000 Sep;65(3):175-81.,时间（月）,总生存率,肾功能正常（n=392） 肾功能逆转（n=103） 肾功能未逆转n=31）,775名MM患者，其中500名患者肾功能正常(血肌酐130mol/L） ，110名患者肾功能中度受损（血肌酐130-200mol/L ），115名患者肾功能严重受损（血肌酐200mol/L），分析显示，逆转肾功能可提高患者总生存率。,硼替佐米对MM肾损害的临床研究数据,硼替佐米联合治疗有效逆转肾功能损伤,CR肾脏：肾脏完全缓解；ORR肾脏：肾脏总缓解率；FL：一线；RR：复发性/难治性；NR：没有报告；V/P：硼替佐米；D：地塞米松；T：沙利度胺；LPD：聚乙二醇脂质体阿霉素；M：马法兰；A：阿霉素；R：来那度胺；C：环磷酰胺,682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者 随机、国际多中心、III期研究,VMP(n=344） 疗程14 硼替佐米1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天 疗程59 硼替佐米1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,MP(n=338) 疗程19 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第14天,两组皆为9x6周疗程（共54周）,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17.,VISTA ：初治非移植（ VMP vs MP ）研究设计,肾损害分级：normal : GFR50ml/min moderate ：GFR31-50ml/min severe:GFR30ml/min 肾功能改善:GFR较基线水平升高20ml/min CR:基线GFR从50ml/min提高至60ml/min PR:基线GFR从15ml/min提高至30ml/min-60ml/min MR:基线GFR从15ml/min提高至15ml/min-30ml/min或者基线 GFR从15ml/min-30ml/min 提高至30ml/min-60ml/min,Ludwig H,et al.Haematologica 92:1411-1414,2007,骨髓瘤肾损害：一些概念,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VISTA亚组分析：VMP VS MP基于不同肾功能的TTP和OS,TTP,OS,VMP组：无论肾功能如何TTP、OS均优于MP组,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VISTA:VMP vs MP对不同肾损害程度患者的疗效,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,硼替佐米的疗效不受肾功能状态的影响,VISTA亚组分析：VMP VS MP肾功能逆转情况分析,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VISTA亚组分析:结论,含硼替佐米组（VMP）患者总缓解率及TTP、OS均优于MP组，治疗的有效性不因患者肾功能状态不同而产生差异 硼替佐米组44%肾损害患者完全逆转，85%患者肾功能得到改善，在肾功能损害患者中有明显有明显优势,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,多中心回顾性分析：初治MM患者 传统方案 vs IMiD vs 硼替佐米-肾脏缓解情况分析,Maria Roussou,et al.Leukemia Research.2010:34;1395-1397,V:长春新碱；A：阿霉素；D:地塞米松；R：来那度胺；T:沙利度胺；B：硼替佐米,Maria Roussou,et al.Leukemia Research.2010:34;1395-1397,硼替佐米组肾脏逆转较其他组迅速,多中心回顾性分析：初治MM患者 传统方案 vs IMiD vs 硼替佐米-肾脏缓解情况分析,结论： 三种方案均可部分逆转MM肾损害：硼替佐米组有效性高于IMiD及VAD组；且起效时间更短（0.69月）,Maria Roussou,et al.Leukemia Research.2010:34;1395-1397,多中心回顾性分析：初治MM患者 传统方案 vs IMiD vs 硼替佐米-肾脏缓解情况分析,硼替佐米在肾功能不全患者中应用的安全性,回顾性分析：肾功能不全患者应用硼替佐米的安全性分析 来自VISTA实验,Meletios A et al.Journal of clinical oncology2009:27 6086-6093,VMP组3级以上的AE在不同肾功能状态患者中无明显差异； 周围神经病变发生率在不同肾功能状态患者中无明显差异； 由于硼替佐米的AE 而停药或减量患者在不同肾功能状态患者中无差异。,回顾性分析：肾功能不全患者应用硼替佐米的安全性分析 来自SUMMIT和CREST实验,所有患者n=(256),Scr80 (n=105),不良反应 %,AEs, 3级, %,41,血小板减少,30,周围神经病,11,因AEs导致的停药, %,28,Scr51-80 (n=99),Scr50 (n=52),51,27,9,22,60,33,13,38,Jagannath et al. Cancer 2005;103:11952000,中性粒细胞减少,贫血,乏力,腹泻,12,15,17,10,10,6,12,10,10,7,6,10,呼吸困难,1,12,4,肢体疼痛,9,8,4,P值,0.05,0.05,0.05,0.05,0.05,0.05,0.05,0.05,=0.01,0.05,新药的药代学特点及应用,新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用硼替佐米,代谢途径：硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。（不通过肾脏代谢） 肾功能：不需要根据肾功能状态调整剂量,肾功能损害不会影响本品的药代动力学，因此，肾功能不全的患者（包括透析患者）无需调整本品剂量 由于透析会降低本品的浓度，应该在透析结束后再给予本品,2007年美国FDA批准万珂用于肾功能不全（包括透析）的MM患者，万珂中国说明书也在SFDA的备案调整如下：,新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用硼替佐米,如有变化根据监测结果在每个治疗周期调整,来那度胺主要经过肾小球过滤并通过肾小管分泌代谢 用药时需要密切监测肾功能调整剂量,新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用来那度胺 -,新药的代谢途径及不同肾功能状态的应用沙利度胺,代谢途径：沙利度主要通过细胞色素P450酶系经肝脏代谢，少量以原型经肾脏及粪便代谢。 肾功能：严重肾功能状态需调整剂量,Chen TL, Vogelsang GB, Petty BG, et alDrug Metab Dispos, 1989,17:402-405.,2012IMWG推荐：肾衰患者推荐评估肾功能,2012IMWG推荐：合并肾损害患者的治疗,硼替佐米在治疗骨髓瘤导致的肾损伤患者中的优点,起效快速，肾脏缓解率高1 迅速逆转患者肾功能，改善预后2，3 患者耐受好; 在肾损害和无肾损害患者中毒性相似4,5 剂量不需要根据肾功能状态调