反复咳嗽咳痰胸闷.ppt

肺真菌病的诊治进展,安徽省胸科医院呼吸科 方浩徽,真菌按形态分类,酵母菌（yeasts）培养主要为芽生孢子，如隐球菌属（在培养基和组织中均为芽生孢子）、念珠菌属（在培养基中为芽生孢子，在组织内可以菌丝生长-酵母样菌假丝酵母菌）等。 霉菌（mold）在培养基和组织内培养均呈菌丝型生长，如曲霉属、毛霉属、镰刀菌属等。 双相型真菌（dimorphic fungus）在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态（在组织内或37C培养基呈孢子型，在室温或自然界中则呈菌丝体），如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。,真菌根据致病性分类,致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌等。 在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位,常见致病真菌,侵袭性真菌感染,概念侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infection，IFI)指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，目前称为侵袭性真菌病（Invasive Fungal Diseases，IFD） 侵袭性真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。 特点 深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织） 全身播散 真菌败血症 症状多严重、死亡率高,肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位,侵袭性曲霉菌感染部位调查结果3,3. Patterson TF et al. Medicine. 2000；79：250-260.,肺真菌病少见吗,各种真菌感染有增多趋势； 患者高龄、长期应用抗菌素、激素或抗癌化疗药物造成免疫低下的患者,出现肺部感染经久不愈，用一般抗菌素治疗病情继续恶化，应疑及本病； 据报道：严重的侵袭性真菌感染，即使积极治疗，其病死率也达到50%以上。,刘又宁牵头的16家医院回顾性研究,10年，收集到474例符合诊断病例 前5位肺真菌病的致病原分别为： 肺曲菌病（180例，37.9%）、 肺念珠菌（162例，34.2%）、 肺隐球菌（74例，15.6%）、 肺孢子菌（23例，4.8%）、 肺毛霉菌（10例，2.1%）,侵袭性肺真菌病的危险因素,美国11881例患者的统计结果，最易发生侵袭性肺真菌感染的基础疾病： 1、COPD（22.2%） 2、糖尿病（21.7%） 3、恶性血液病（9.6%）,侵袭性肺真菌病的诊断,2007年呼吸病学分会制定的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”确定诊断标准： 患者的危险因素（宿主因素） 临床特征 微生物学依据和病理学特点 确诊、临床诊断、拟诊 没有危险因素并不能作为排除IPFD的依据,侵袭性肺真菌病的胸部影像学表现,多种多样、特异性差 恶性血液病易出现经典的晕轮征和新月征 大部分表现为实变和渗出 肺念珠菌病实变影较多 肺曲霉菌病空洞较多见,侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征,主要特征,1. 侵袭性肺曲霉的影象像学特征： 早期结节实变影 数天后出现晕轮征 10-15天肺实变区液化 出现空洞，或新月征,次要特征,2. 肺孢子菌的影像学特征： 毛玻璃样间质病变 低氧血症（细胞免疫抑制患者）,1. 肺部感染的症状和体征,2. 出现新的肺部浸润影,3. 持续发热96小时，经积极抗菌治疗无效,影像学检查,肺内出现以原发病灶不能解释的团块状阴影,病灶中有“空气支气管征”“新月征”，特别是有随体位改变之“洞中球征”，则强烈提示真菌病。最为可能的是肺曲菌病，当CT检查团块状病灶周围绕以较低密度影所谓“晕征”时，病理上为结节周围出血所致，虽然其他病灶亦可有此征象，但肺曲菌病也常见此征象。,胸部CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病(IPA)的特征,晕轮征,实变,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,Acute Hemorrhage,Coagulation Necrosis,Halo Sign,病理基础：出血性结节 粒细胞减少的IPA患者阳性率较高（80%） 粒细胞正常的IPA患者阳性率较低（24%） 可出现Halo sign的其他原因 嗜酸细胞性肺炎 BOOP 结核或鸟分枝杆菌感染 病毒感染：CMV，HSV PTLD Wegener肉芽肿 肺内结节活检后出血,Pasqualotto AC. Business briefing: European oncology review 2005,15,Air-Crescent Sign,病理基础：出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收 粒细胞减少患者中较少见 粒细胞正常的IPA患者阳性率较高（50%） 可能是感染局限、感染慢性化的标志 可出现Air-crescent sign的其他疾病 结核 奴卡菌病 肺癌空洞形成 细菌性肺脓肿,Abramson D, Radiology. 2001;218:230-232,16,肺念珠菌病、肺隐球菌病均可表现为炎性病变，小斑点或结节状及实变阴影，较少形成空洞,但肺隐球菌可形成孤立性肿块影和淋巴结肿大。,肺孢子菌肺炎胸部放射学征象 弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液,PCP胸部CT特征,bilateral, ground-glass opacity pneumocystis pneumonia (PCP),肺毛霉菌病 临床表现：不同程度肺炎，高热、咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸痛；X线迅速融合的大片实变影，常伴空洞形成，也可呈结节团块影伴空洞(单发或多发)，胸液 确诊:有赖肺活检标本镜检和培养 手术切除,肺毛霉菌病,2009-9-17,2009-9-22,肺隐球菌病 致病菌主要为新生隐球菌及其变种，圆形或卵圆形，不形成菌丝孢子，出芽生孢免疫功能抑制者(如AIDS病人)易感染临床呈急性或慢性肺炎，症状差别大，从无症状到肺炎合并危重脑膜炎影像学单发、多发胸膜下结节、团块影，边光整，“薄饼样”，可有空洞；也可呈片状浸润影，如一般肺炎,1-3-D葡聚糖抗原检测（G试验）,适用于多种IFI（接合菌、隐球菌除外） 起病后数天方可检出 可接受的临床标本： 血、BALF、CSF Sensitivity： 67% to 100% Specificity：84% to 100%,34,G试验：出现假阳性的原因分析,输注白蛋白或球蛋白 血液透析 输注抗肿瘤的多糖类药物 外科手术后早期 标本接触纱布,35,半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）,适用于侵袭性曲霉病的诊断 与新型隐球菌有交叉反应 最早可在发病前5-8天从血液中检出 Cut-off值：连续2次= 0.5，单次= 0.8？ 有望用于治疗反应的监测 可接受的临床标本：血、BALF、CSF,36,2008年IDSA曲霉病治疗指南中明确指出，GM检测不仅能够促进IA的早期诊断，其系列测定也有助于治疗监测。此外，联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检查肺浸润，将提高IA的检出，并可尽早开始抗真菌治疗。,GM介绍,37,2008年IDSA曲霉病治疗指南： 多种方法用于诊断曲霉感染之优缺点,14、Walsh TJ et al. Clin Infect Dis. 2008 ;46 :327-60.,38,呼吸科常见送GM检测的入选标准,COPD病人，尤其是反复出现咳嗽，呼吸困难和使用激素者。上述症状反复加重，肺部新出现渗出阴影，抗生素治疗效果差；尤其是呼吸支持宿主出现气道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能 支扩病人反复咯血，肺部阴影进展，抗生素治疗效果差 免疫功能正常宿主出现咳嗽，喘息，发热，肺部阴影进展快，抗生素治疗效果差，尤其是有曲菌孢子吸入环境接触者（房屋专修，拆迁房屋，木工，淹溺等）,39,非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测,肺泡灌洗液GM检测,血清GM检测,肺泡灌洗液培养或直接检测,23/26,11/26,15/26,灵敏率(%),22、Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34.,40,GM检测结果判断界值,吸光度（A）指数(I）=A测定/A标准血清 I 1.5 阳性 I 11.5 可疑 I 1 阴性 连续两次大于1也考虑阳性； 现界值更改为：I0.5考虑曲霉感染可能； 北医采取单次1.0或连续两次0.8为阳性标准，GM测定的灵敏度和特异度均较高。 浙南地区根据08年检验结果采用单次0.8,连续两次0.5的方案，单次0.5定义为可疑,41,GM检测结果影响因素,假阳性：使用半合成抗生素、食用牛奶制品、新生隐球菌感染，指状青霉、黄青霉等与曲霉可有交叉反应等。所以送GM标本的病人要避免这些因素的干扰。 假阴性：抗真菌药物早期使用、免疫反应低下、病变局限、患者体内产生了GM抗体，与GM结合后使GM被细胞吞噬或从肾脏清除速度加快。所以GM结果阴性也不能排除曲霉菌感染的可能，还要结合临床症状和原发病等因素,42,变应性支气管肺曲菌病（ABPA）,ABPA是人体对寄生于支气管内的曲菌抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病，并引起肺浸润和近端支气管扩张，是嗜酸性粒细胞肺炎中相当常见的一种。 近二十年来，ABPA的病例报道数量逐年增多，但临床上认识不足，常有误诊。 慢性持续性支气管哮喘患者中，ABPA的患病率为112.9%。,ABPA 的临床表现,大多数患者起病于儿童，发病多见于3040岁，无性别差异。 喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽、咳痰 部分病人咳出黑褐色粘液痰、50%病人咳出棕色或墨绿色的胶冻样痰栓，这种痰栓易查出真菌菌丝 96%病人哮喘发作，发作时哮喘也加重 哮鸣音、湿性罗音、杵状指 肺纤维化、肺动脉高压、呼吸衰竭 冬季发病较多,ABPA 的实验室检查,外周嗜酸性粒细胞计数增多 痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉菌阳性 血清总IgE抗体明显升高，1000IU/ml 血特异性IgE和IgG升高 血清沉淀试验阳性,ABPA 的影像学改变,非特异性改变：包括肺浸润、肺不张、肺气肿、纤维化、肺叶收缩伴肺上移、空泡、气胸等 特异性改变：中心性支气管扩张是气管近端扩张而远端正常，有别于感染所致的周围性支气管扩张,ABPA 的影像学检查,表现为肺部游走性和反复性浸润阴影、部分肺不张，可见中心性支气管扩张特点是其典型的影像学改变； 如分泌物填充已扩张的支气管则可表现为“牙膏征”和“指套征”。 慢性期可表现为永久性改变，包括中心型支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊性扩张，远端支气管可正常，后期改变可有空腔、局限性肺气肿、上肺叶收缩以及蜂窝肺等表现。,2008年美国感染学会提出的ABPA的标准,七条主要标准： 1、发作性哮喘；2、外周嗜酸性粒细胞增多；3、曲霉抗原皮试呈阳性速发反应；4、血清曲菌抗原的沉淀抗体阳性；5、血清总IgE抗体水平升高；6、游走性或固定性肺浸润影；7、中心性支气管扩张。 四条次要标准： 1、多次痰涂片或培养曲菌阳性；2、有排棕色痰栓的病史；3、血清曲霉特异性IgE抗体增高，4、皮试曲菌抗原呈迟发反应。,ABPA 的治疗,治疗的主要目标是：控制急性发作症状，抑制机体对曲美抗原的变态反应，尽可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺的不可逆损害。早期诊治，防止支气管扩张的发生、治疗哮喘。 治疗原则：1、首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需要联合应用；2、根据病程分期决定治疗方案；3、避免暴露于高浓度曲霉环境；4、治疗伴随的其他疾病。,激素：首选口服激素。 泼尼松0.5mg/Kg/d, 治疗两周后改为隔日口服，疗程68周，以后每两周渐减； 泼尼松0.75mg/Kg/d持续6周，后0.5mg/Kg/d，后每6周减5mg，疗程612个月。 期间每68周复查血IgE和胸部影像。,2006-7-27,2011-10-7,ABPA 的分期,1、急性期（期）： 2、缓解期（期）： 3、复发加重期（期）： 4、激素依赖期（期）； 5、纤维化期（期）。,ABPA 的治疗,、及期ABPA不主张长期使用激素，、期患者可能需长期口服小剂量激素改善症状； 吸入激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润病灶的吸收，不建议使用吸入激素用于ABPA的初始治疗。,ABPA 的抗真菌治疗,常选用伊曲康唑，200mg/次，Bid，疗程16周。 伊曲康唑与激素联合使用可减轻临床症状，减少激素用量。,深部真菌药物抗菌谱比较,( 75% 敏感； 50%敏感或不同结果； 5%敏感),抗真菌活性：,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2003:438-472.,中国批准的适应症（SFDA approved）,57,伊曲康唑安全性与卡泊芬净相当,P=0.12,Gloria N. Mattiuzzi ET AL ,Antimicroblal Agents and Chemotherapy, 2006 Jan. Vol.50,No.1, p.143-147,伊曲康唑组 n=92 卡泊芬净组 n=108,2006年恶性血液病患者用伊曲康唑和卡泊芬净进行 预防治疗的一项开放、随机、对照研究 (MD.Anderson癌症研究中心),两性霉素B的用法,两性霉素B的起始剂量为15mg或0.020.1mg/kg/d ，根据情况每日增加5mg ，至0.51.0mg/kg/d，静脉滴注，大量的经验支持两性霉素B静脉给药，并需给于最大耐受量（11.5 mg/kg/d），即使血肌酐轻度增高，仍需继续给药；,肾损害患者或由于使用两性霉素B治疗造成肾损害时，可用两性霉素B脂质体（5 mg/kg/d）； 也可以用于临界肾功能起始治疗，两性霉素B脂质体起始剂量为1mg/kg/d ，经验治疗推荐剂量为3mg/kg/d ，确诊治疗为35mg/kg/d静脉点滴；,伊曲康唑