儿童哮喘的药物治疗.ppt

一、预防 首先树立要有效地治疗哮喘，主要是预防的概念。目前无论病人还是医生都有一错误地倾向，即只在病人出现哮喘临床症状时才开始治疗。但哮喘如同高白压和糖尿病一样，属于慢性疾病，它是一种肺部的慢性炎症反应性疾病，重点应平时坚持治疗，以预防哮喘的发作。只有这样哮喘病人和其家庭才能和正常人们一样生活。,哮喘治疗的总原则,哮喘治疗的总原则,二. 教育 教育病人和家属了解到,哮喘的控制治疗（预防）比发作时治疗更重要,坚持长期控制用药,是防止哮喘发作的最好方法。,三.哮喘的药物治疗 哮喘的药物治疗是用来预防和控制哮喘发作的，包括控制药物和缓解药物。,哮喘治疗的总原则,哮喘治疗药物的进展,近50前，哮喘治疗只是局限在缓解支气痉的药物方面。肾上腺素因为能快速起效、缓解严重的哮喘发作，所以成为最受欢迎的药物。 同时认识到全身激素的应用对缓解严重的、致命的哮喘发作有所帮助。 70年代开发出茶碱类药物，喜欢用它作为哮喘的维持治疗用药。 开始研究免疫反应在哮喘中的作用。,哮喘治疗药物的进展,80年代发现吸入色甘酸钠可以抑制抗原激发试验后引起的速发及迟发的肺功能下降，进而阻断继发的气道高反应性。这一药物的应用开创了哮喘抗炎症的预防性治疗的新纪原。当时吸入色甘钠钠作为儿童哮喘治疗一线用药。 吸入激素治疗哮喘的原则是在70年代末到80年代形成的，并经支气管镜和支气管活检证实吸入激素可以减轻呼吸道的炎症反应，所以开始使用吸入激素治疗。,90年代中期以来又开发研制出多种新药 - 长效2受体激动剂 （福莫特罗和沙美特罗） - 沙丁胺醇的立体异构体（levalbuterol） - 白三受体调节剂 （扎鲁斯特、孟鲁斯特、资路通） - 吸入激素和长效2受体激动剂的合剂(氟地卡松/沙美特罗，布地奈德/福莫特罗）,哮喘治疗药物的进展,哮喘是一种炎症性疾病,哮喘的发病机理方面的研究取得了很大进展，其核心在于现在已认识到哮喘是一慢性炎症反应过程，,气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础 气道炎症存在于哮喘的所有时段 炎症是症状和气道高反应性的基础 哮喘将通过抑制炎症而得到控制,哮喘是一种炎症性疾病,哮喘治疗原则,长期、规范、持续、个体化 发作期：快速缓解症状；解挛+抗炎 缓解期：长期抗炎治疗，控制发作、 降低AHR，避免触发因素,哮喘用药原则,支气管扩张剂 不逆转气道炎症，气道高反应性 用于缓解症状 抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药,Global Initiative for Asthma,抗 炎 药 使 用 原 则,分级或适级治疗 哮喘控制不好升级治疗 早期足量用药 长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状、改善肺功能 降低气道的反应性 联合用药 在低中剂量的激素治疗时联合用药比 单纯增加激素剂量时效果更好,50-70年代对哮喘的认识-气道平滑肌痉挛,平滑肌收缩,治疗策略 支气管扩张剂解痉为主,80-90年代哮喘本质认识-气道慢性炎症,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,治疗策略 短效2受体激动剂快速缓解症状 吸入激素长期抗炎 提倡高剂量,目前认为哮喘的本质-气道炎症+平滑肌痉挛,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,平滑肌收缩,治疗策略：抗炎+解痉联合治疗,Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症 发作,激素疗效 反应,时间,哮喘炎症发展过程,Barnes PJ,短效B2激动剂 全身激素,吸入型激素,吸入激素长效B2激动剂茶碱,哮喘要达到控制的时间图:,Woolcock, ERS 2000,气道炎症,气道高反应,气道重塑,哮喘症状,大部分哮喘病人需要两种哮喘药物,哮喘病人需要有一种快速缓解症状的药物来终止哮喘发作（缓解药物）,喘康速,哮喘病人同时应具备一种预防药物 来控制哮喘（控制药物）,哮喘治疗药物,控制药物：指长期每日使用旨在达到并维持持续性 哮喘长期控制的药物。,缓解药物：指快速缓解支气管收缩及其伴随的急性 症状的药物。,用于防治支气管哮喘及其他呼吸系统疾病所致的气流受限及其伴随的喘息、咳嗽、胸闷 、呼吸困难等症状的药物。,药物分类,控制药(Controller) 吸入糖皮质激素 白三烯调节剂 色甘酸钠类 长效2激动剂 长效茶碱类 全身使用激素,缓解药(Reliever) 短效2激动剂 茶碱 M受体阻断剂 全身使用激素,吸入给药 口服给药 胃肠外给药：,给药途径,皮下、肌肉、静脉注射等,吸入疗法的优点,作用直接迅速 局部药物浓度高，疗效好 所用药物剂量小 避免或减少全身用药可能产生的副作用,已有的吸入药物种类,激素类、 2 受体激动剂、色甘酸钠、 抗胆碱能药物,不能吸入药物种类 白三烯受体调节剂、黄嘌呤类、免疫治疗,定量气雾剂 定量气雾剂+储雾罐 干粉吸入 雾化吸入,吸入疗法的方法,加压型定量气雾吸入器（MDI）,1.取下防尘罩并用力振摇,2.缓慢呼气,3.将嘴唇紧接入口吸气同时揿压 4.移走吸入器屏气10秒钟,MDI四步吸入法,反复指导对MDI吸入方法正确率的影响 (n=123),正确率%,GuangZhou Institute of Respiratory Disease,定量气雾剂 定量气雾剂+储雾罐 干粉吸入 雾化吸入,吸入疗法的方法,吸入疗法的辅助吸纳器,定量气雾剂 定量气雾剂+储雾罐 干粉吸入 雾化吸入,吸入疗法的方法,定量气雾剂 定量气雾剂+储雾罐 干粉吸入 雾化吸入,吸入疗法的方法,雾化吸入,用空气压缩泵产生的气雾，尤其适用于5岁以下的儿童，及严重的急性哮喘病人的治疗，他们的呼吸不足以从定量气雾吸入器或干粉吸入器中吸入治疗。,哮喘的药物治疗,吸入型糖皮质激素 二丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD) 丙酸氟替卡松(FP) 吸入长效2激动剂 沙美特罗(Salmeterol) 福莫特罗(Formoterol) 其他 口服长效2激动剂 抗白三烯药物 甲基黄嘌呤 色甘酸钠/尼多克罗米 全身激素减量疗法,速效吸入型2受体激动剂 短效口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 甲基黄嘌呤 全身性皮质激素,快速缓解用药,长期控制用药,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),糖皮质激素是目前最有效的 抗气道炎症药物,细胞因子,全身使用与吸入皮质激素的差异,给药途径的不同 结构的改变,吸入糖皮质激素构效关系,6 7 必可酮 H CL 布地奈德 H H 辅舒酮 F F,6,7,16,17,Malcolm J. J Allergy Clin Immunol Volume 101(4):part2,1. 激素母核上不对称的16 a ，17 a 位基团改变使吸入激素脂溶 性增加，对肺内激素受体具有高亲和性,提高了局部抗炎作用。 2. 6，7位元素改变提高局部抗炎作用的同时, 降低生物利用度， 降低了全身的副作用。 3. 肝脏“首过代谢”率高，降低了全身的副作用。,80-90%咽下,口咽部,10 - 20 % 在肺部沉积,在 肺 部 吸 收,部分吸收,胃肠 吸收,经“首过效应”失活,全身 循环,全身性 副作用,吸入皮质激素的代谢途径,吸入激素的效价比较,吸入激素是目前最有效的抗哮喘气道炎症药物,儿童吸入糖皮质激素的安全性,？,长期吸入激素对儿童生长发育的影响 长期吸入激素对儿童骨代谢的影响 长期吸入激素对HPAA功能的影响,Pedersen.2000,51例正常同胞儿童,6岁 8岁 10岁 12岁 14岁 16岁,吸入激素不影响哮喘儿童身高增长,身高,142例哮喘儿童（BUD 413g/day）,(观察9.2年),吸入激素对骨代谢的影响,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,骨密度 (g/cm2),身高 (cm),Agertoft et al, Am J Crit Care Med 1998; 157(1): 17883,Mean BUD dose = 500g/day, 平均4.5年,吸入激素对儿童HPAA功能的影响,比例 = 治疗后值/基线值,Cirule et al. Eur Respir J 2002,FP 100 g bid,Placebo,(n=160, 12-47M, MDI+Babyhaler),儿童吸入糖皮质激素的安全性,长期吸入激素对儿童生长发育的影响 长期吸入激素对儿童骨代谢的影响 长期吸入激素对HPAA功能的影响,NO!,目前最有效抗哮喘气道炎症药物 推荐剂量无明显全身副作用 哮喘长期预防治疗的首选用药,吸入激素主要临床地位,吸入糖皮质激素,二丙酸培氯米松： 必可酮 50 ug200, 250 ug80喷 丁地去炎松；布地奈德 普米克MDI 200ug100喷 普米克都保 100ug200吸 普米克令舒 1mg / 支 丙酸氟地卡松 辅舒酮 125ug/喷*60， 1-2喷/次,哮喘急性发作：中、重度哮喘急性发作 缓解期预防治疗：不推荐作为长期预防用药,全身使用激素主要临床地位,重度持续哮喘：高剂量吸入激素+其它预防药 未有效控制 早期强化治疗：尽快达到哮喘有效控制,吸入性激素与全身激素比较,发作时加倍吸入激素量 可选择雾化吸入 强的松1-2毫克/公斤/天， 3-5天 无证据表明，静脉比口服起效更快,2受体激动剂,基本结构：儿茶酚胺类药物 肾上腺素能受体：， 1 和2 ：血管 1：心脏 2：支气管，肌肉，肥大细胞,2激动剂分类(Politiek法),4类 起效快，作用时间短,1类 起效快，作用时间长,3类 起效慢，作用时间短,2类 起效慢，作用时间长,吸入特布他林 吸入沙丁胺醇,吸入福莫特罗,口服特布他林 口服沙丁胺醇 口服福莫特罗,吸入沙美特罗 口服班布特罗,维 持 药,急 救 药 物,起效速度,持续时间,快速,缓慢,长,短,4类 起效快，作用时间短 吸入特布他林 吸入沙丁胺醇,短效2受体激动剂的临床地位,吸入给药 口服给药 静脉给药,缓解哮喘急性发作,口服：不作常规用药，仅用于极个别不能吸入病人。,短效2受体激动剂的临床地位,吸入：是目前最强的支气管舒张剂，哮喘急性发作 首选用药,吸入短效2激动剂是缓解哮喘急性发作的首选,静脉：不作为常规缓解药，仅用于1)哮喘严重发作， 已出现呼吸浅弱，甚至昏途或呼吸心跳骤停； 2）各多种方法均未能控制喘息症状。,吸入型短效2激动剂,喘乐宁(万托林）气雾剂 （沙丁胺醇) 万托林MDI 100 ug200喷. 喘康速 (特布他林、博利康尼) 喘康速 MDI： 250 ug200喷 博利康尼都保 500 ug200喷,吸入型短效2激动剂,喘乐宁雾化溶液 博利康尼雾化溶液,口服2激动剂,博利康尼片 (Bricanyl-特布他林) 2.5mg20, （短效 ） 2050ug/kg/次, Tid 美喘清 （Meptine-盐酸丙卡特罗）25ug2 0 1.25ug/kg/次， Bid. 爱纳灵 （沙丁胺醇 缓释剂） 4mg20 3岁12岁4mg Bid 帮备 （班布特罗） 1mg/ml，10mg/片 2-6岁儿童 5ml/次；6-12岁 10 ml QN,长效2受体激动剂（LABA)的临床地位,口服LABA：疗效相当于或低于吸入LABA ，易出现副作 用。仅作为ICS的联合用药。,吸入LABA：不推荐单独用药，仅作为ICS联合用药。 中、重度持续性哮喘:首选ICS+LABA,哮喘长期预防用药,吸入ICS+吸入LABA是中重度哮喘首选长期方案,吸入型长效2激动剂 作用机理,松驰气道平滑肌，增强粘膜纤毛的清洗，降低血管通透性，调节肥大细胞和嗜碱性粒细胞的介质释放。 抑制变应原诱发的速发和迟发哮喘反应，并抑制组胺诱发的气道反应性增加。,吸入型长效2激动剂 在治疗中的作用,长期治疗能改善症状评分 减少夜间哮喘 改善肺功能 减少吸入短效2激动剂 用长效2激动剂长期治疗对哮喘的持续炎症变化没有多大影响，所以这种治疗应该伴随用抗炎药物。,吸入型长效2激动剂 在治疗中的作用,吸入指导剂量的吸入型皮质激素不能达到哮喘控制，尤其是夜间症状时。 增加吸入皮质激素的剂量之前。 吸入大剂量皮质激素仍持续有症状，或者每天要用34次或更多次短效吸入型2激动剂时。 预防运动诱发哮喘，比短效2激动剂保护时间长。,福莫特罗 奥克斯都宝 4.5ug 60喷 吸入激素和长效2受体激动剂的合剂 布地奈德 + 福莫特罗 丙酸氟替卡松 + 沙美特罗,吸入型长效2激动剂,支气管扩张作用较吸入短效2-激动剂弱，起 效缓慢 吸入速效2-激动剂+抗胆碱能药物：,吸入抗胆碱能药,缓解哮喘急性发作,增强平喘作用 延长作用时间 不增加不良反应,增强平喘作用 延长作用时间 不增加不良反应,2受体激动剂+抗胆碱能药物,喘乐宁,爱喘乐,联合用药,缓解哮喘急性发作,硫酸特布他林雾化液：,5.0mg/2ml.用于治疗以常规吸入装置治疗未能达满意疗效的急性或亚急性疾病。并可用作严重的气道阻塞性疾病的维持治疗。用法：作为初始治疗，吸入性支气管扩张剂应按需用药，不必定时用药，给药剂量应个体化。 体重20kg:5.0mg(一小瓶，2ml)一次，24小时内最多用4次； 体重20kg:2.5mg(半小瓶，1ml)一次，24小时内最多用4次。,雾 化 吸 入 剂 量,年龄 0.5%喘乐宁 爱喘乐水溶液 生理盐水 14岁 0.25ml 0.5ml 1.25ml 48岁 0.5ml 1.0ml 0.5ml 812岁 0.75ml 1.5ml 0 大于12岁 1ml 2ml 0,茶碱类药物,（1）抑制磷酸二酯酶 cAMP （2）腺苷受体拮抗作用，使平滑肌舒张； （3）促进体内儿茶酚胺的释放 （4）抑制细胞内质网Ca+的释放； （5）增加纤毛的运动，促进粘液的清除； （6）抑制气道炎症（B淋巴细胞的凋亡）。,平喘机理：,茶碱类药物,短效茶碱（口服、静脉） 长效缓释茶碱（口服）,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛等 中枢神经兴奋：失眠、烦躁、焦虑不安、头痛、肌 肉震颤等 心脏兴奋作用：心动过速、心律失常、血压下降等 其他：多尿、尿潴留等,茶碱类药物的毒副作用,属缓解药，用于缓解急性发作 支气管舒张作用较弱，起效慢，作用时间短 治疗窗窄，易出现明显毒副作用 充分吸入2-激动剂基础上再用茶碱不增加疗效，增 加副作用危险，,短效茶碱临床地位,不推荐作为一线缓解药。 吸入2受体激动剂+抗胆碱能药物+全身使用 激素无明显改善才考虑使用,长效茶碱临床地位,轻度持续性哮喘：可作单一预防药，但疗效 不如ICS。 中重度持续性哮喘:仅作为ICS的联合用药， 但疗效不如ICS+LABA。,长期预防用药,茶 碱 制 剂,口服 氨茶碱 45mg/kg/次, Q6-8 缓释茶碱 0.10.2/次,Q12h. 时尔平 0.124, 舒氟美 0.124, 静脉用 氨茶碱 24mg/kg/次+10%G.S2040ml,色酮类药物,抑制肥大细胞介质释放 细胞选择性及介质选择性抗炎作用,抗炎机制:,非激素类抗炎药 轻度持续性哮喘控制药，疗效不及ICS。,色酮类药物临床地位,白三烯调节剂,白三烯的合成,环氧化酶,白三烯参与哮喘发病过程每一环节,1. 支气管平滑肌收缩 较组织胺强1000倍以上 作用持久 作用于广泛小气道 2. 刺激粘液分泌 3. 增加血管通透性粘膜水肿,白三烯参与哮喘发病过程每一环节,4. 炎症细胞浸润、聚集 引起嗜酸性及嗜中性细胞在气道浸润 引起嗜