药物分析湖南大学胺类药物的分析.ppt

第一节 芳胺类药物的分析,芳胺类药物的基本结构类型： 芳伯氨基未被取代，在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类； 芳伯氨基被酰化，在芳环对位有取代的酰胺类。,主要性质 芳伯氨基特性：本类药物得结构中具有芳伯氨基（除盐酸丁卡因外），显重氮化-偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱反应；易氧化变色。 水解特性：分子结构中的含有酯键（或酰胺键），易水解。 弱碱性：分子结构中具有叔胺氮原子（除苯佐卡因外），具弱碱性；能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，只能在非水溶剂体系中滴定。 其他特性：多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂；其盐酸盐易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。,主要性质 水解后显芳伯氨基特性：本类药物的结构中具有芳酰胺基，在酸性溶液中易水解为芳伯氨基化合物。 水解产物易酯化：对乙酰氨基酚和醋氨苯砜，水解后产生醋酸，在硫酸介质中与乙醇反应，发出醋酸乙酯的香味。 酚羟基特性：对乙酰氨基酚具有酚羟基，与FeCl3发生呈色反应。,主要性质（续） 弱碱性：利多卡因、布比卡因、罗哌卡因含有叔胺氮原子，妥卡尼结构中有伯胺氮原子，显碱性，可以成盐。 与重金属离子发生沉淀反应：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因、盐酸罗哌卡因、盐酸妥卡尼分子结构中的酰胺基上的氮可在水溶液中与铜离子或钴离子配位，生成有色的配位化合物沉淀，沉淀可溶于三氯甲烷等有机溶剂后呈色。,硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 ChP（2005） 【鉴别】取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定，熔点约为131。,紫外分光光度法 本类药物结构中含有苯环，具有紫外吸收光谱特征，可用于鉴别。,盐酸布比卡因 ChP（2005） 【鉴别】取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,乙醇溶液的澄清度与颜色检查 残留还原剂铁粉致使乙醇溶液产生浑浊，中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。 有关物质 包括中间体、副产物及分解产物，如：对氨基酚、对氯苯乙酰胺、偶氮苯等。 中国药典（2005）采用薄层色谱法，以对氯苯乙酰胺为对照品，进行限量检查。,对氨基酚 使本品产生色泽并对人体有毒性，应严格控制其限量。,盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 杂质来源,使注射液变黄，疗效下降，毒性增加,盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查 杂质来源,盐酸罗哌卡因的对映体纯度检查 具有一手性碳原子，存在二个对映异构体； R-盐酸罗哌卡因的心脏毒性较大，需严格控制其含量； 用毛细管电泳法进行盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查，R-盐酸罗哌卡因的限量不得超过0.5%。,电泳手性添加剂：环糊精,测定条件： 加入适量KBr加快反应速度 重氮化速度：氢溴酸盐酸硝酸、硫酸 氢溴酸昂贵，以溴化钾+盐酸代替,NaNO2 + HCl,HNO2 + NaCl,HNO2 + HCl,NOCl + H2O,NO+的浓度大，反应速度快,KBr + HCl,HBr + KCl,HNO2 + HBr,NOBr + H2O,K1,K1300K2,加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,加入过量盐酸加速反应 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物影响测定结果.,盐酸的量 芳胺类药物:盐酸=1:2.56； 酸度过大，妨碍芳伯氨基的游离，还可使亚硝酸盐将分解。,反应温度 重氮化反应速度与温度成正比； 重氮盐随温度升高而加速分解； 温度升高10，重氮化反应速度加快2.5倍，重氮盐分解速度亦加速2倍,一般在室温（1030）下进行，15以下结果较准确。,滴定速度（先快后慢） 重氮化反应速度较慢，滴定速度不宜太快； 为避免HNO2的挥发和分解，滴定管尖端插入液面下2/3处，将NaNO2滴定液一次大部分放下，使其尽快反应； 在近终点时，未反应的药物的浓度极稀，须在加入最后一滴后，搅拌15min，再确定是否达到终点。,指示终点的方法 永停滴定法 调节R1使电极上电压约为50mV； 终点前，溶液中无亚硝酸，线路无电流，电流记指针指零； 终点时，溶液中有微量亚硝酸存在，电极起氧化还原反应，线路中有电流通过，电流记指针突然偏转，不再回复，即为终点。,适用范围： 具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定; 具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，可用本法测定; 芳香族硝基化合物经还原，也可用本法测定。,非水溶液滴定法 原理： 本类药物的盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸妥卡尼和盐酸布比卡因的分子结构含有弱碱性氮原子，可用非水溶液滴定法测定含量。 方法: 溶剂：冰醋酸；滴定液：高氯酸（0.1mol/L） 指示剂：结晶紫（盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸妥卡尼），萘酚苯甲醇（盐酸布比卡因）,+ HClO4,注意事项（续）: 滴定盐酸丁卡因时，需加入适量醋酸酐，解离生成的醋酸酐合乙酰氧离子可增强丁卡因的碱性，使滴定突跃敏锐。 终点颜色：盐酸丁卡因（蓝色）、盐酸利多卡因（绿色）、盐酸妥卡尼（蓝绿色），盐酸布比卡因（绿色）。,紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,高效液相色谱法 具有较强的分离能力，又有较高的灵敏度，适用于本类药物及其制剂的含量测定。,盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（） A. 重氮化-偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应,自测题,采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（） A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾上腺素,下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（） A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（） A. 添加Br- B. 生成NO+Br- C生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,中国药典（2005年）所收载的芳胺类药物亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（） A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法,盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ ） A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（1030）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面，加入大部分滴定液 E. 永停法指示终点,典型药物,盐酸克仑特罗,硫酸沙丁胺醇,主要性质 具有脂烃胺基侧链，其中氮为仲胺氮，显弱碱性； 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水； 本类药物某些分子具有酚羟基结构，易氧化变色，可与重金属离子配位呈色； 多数药物具手性碳原子，具旋光性,鉴别试验 与FeCl3反应 本类药物分子结构中具有酚羟基，可与Fe3+离子配位显色，加入碱性溶液，显紫色或紫红色。 与甲醛-硫酸反应 某些本类药物与甲醛在硫酸中形成具有醌式结构的有色化合物。 如：肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素,特殊杂质检查 酮体检查 杂质来源：原料残存（肾上腺素、盐酸异丙 肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺 素、盐酸去氧肾上腺素等均由其 酮体氢化还原制的）； 检查方法：分光光度法（比较法） 检查原理：酮体在310nm波长处有最大吸收药 物本身在此波长几乎没有吸收 规定一定浓度溶液在310nm波长的 吸收度限制酮体的量。,紫外分光光度法检查酮体的条件和要求,有关物质检查 中国药典（2005）要求对盐酸去肾上腺素、盐酸苯乙双胍、硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索进行有关物质检查。 盐酸氨溴索：HPLC法（高低浓度对比法，配 制两种浓度对照溶液） 盐酸苯乙双胍：纸色谱法（纸色谱法分离 后洗脱，控制232nm处吸 收度，控制有关双胍的量） 其他药物：薄层色谱法（高低浓度对比法， 配制两种浓度对照溶液）,含量测定 非水溶液滴定法 原理：脂烃胺基侧链，显弱碱性 适用范围：本类药物原料药 测试条件： 溶剂：冰醋酸 滴定液：高氯酸 指示终点：结晶紫、萘酚苯甲醇、电位法,(盐酸去氧肾上腺素),提取酸碱滴定法 原理：游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂；盐 类可溶解于水，不溶于有机溶剂。 方法：以硫酸苯丙胺为例,紫外法分光光度法与比色法 原理： 本类药物分子中具有苯乙胺结构，可采用紫外分光光度法测定含量； 利用本类药物分子结构中的芳伯氨基的重氮化-偶合反应，或酚羟基与亚铁离子配位显色，可采用比色法测定含量。,能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（） A. 浓硫酸 B. 甲醛试液 C. 氨试液 D. 甲醛-硫酸试液 E. 茚三酮试液,自测题,盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（） A. 有关物质 B. 二苯酮 C. 盐酸 D. 醛 E. 酮体,(雷米普利),(西拉普利),(赖诺普利),(盐酸喹那普利),主要性质 酸碱性： 分子结构中含有羧基，显中等酸性，可用水溶液体系或醇-水混合溶液体系酸碱滴定法测定含量； 分子结构中具有烃氨基（仲胺氮）侧链，显弱碱性，可用非水滴定法测定。 脯氨酸衍生物： 本类药物多数是脯氨酸衍生物，具有氨基酸的某些特性。,脯氨酸结构式,旋光法 本类药物均为单一旋光物质，可测其比旋度来进行鉴别。 马来酸依那普利甲醇溶液(10mg/ml):-41.0-43.5 依那普利拉甲醇溶液(10mg/m