胆碱酯酶复活药或抑制药.ppt

,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶（Cholinesterase，ChE） 真性胆碱酯酶 (乙酰胆碱酯酶， acetylcholinesterase，AChE) 假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶， Butyrylcholinesterase，BChE),ChE,存在位置： 胆碱能神经元 胆碱能神经元突触间隙、 骨胳肌的神经效应器接头、 红细胞; 底物： ACh，活性高，1个酶分子水解6105 ACh分子/ min。水解1分子ACh只需 0.1 ms 醋甲胆碱（ Methacholine）,乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE),假性胆碱酯酶 （Pseudocholinesterase),存在位置： 神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 底物： 特异性低，可水解ACh，但速度慢 也可水解其他胆碱酯类 （琥珀胆碱，丁酰胆碱，普鲁卡因） 先天性缺少PChE的人，琥珀胆碱易中毒,阴离子部位： 含谷氨酸残基,阴离子部位,酯解部位,组氨酸咪唑环: 构成碱性作用点,AChE分子表面有两个能与ACh结合的活性部位,丝氨酸羟基: 构成酸性作用点, ACh季铵阳离子头，以静电引力与 酶的阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明、毒扁豆碱等 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类,抗胆碱酯酶药,机制：能与AChE牢固结合，使AChE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh水解减少而堆积，产生拟胆碱作用。,症状？,新斯的明（neostigmine） 化学结构：二甲氨基甲酸酯 特点： 选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。,常用易逆性抗AChE药,体内过程 为人工合成品 1) 本品含有季铵基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2) 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。 3) 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,Neostigmine Carbamylates Acetylcholinesterase,新斯的明,新斯的明AChE复合物,三羟苯三甲铵,二甲氨基甲酰化AChE,二甲胺基甲酸,(Slow Hydrolysis of Carbamylated-AChE and Enzyme Liberation),患者黄XX，男性，21岁，因双眼睑下垂、复视6个月，加重伴四肢无力2周于2019年12月12日收入院。 患者缘于6个月前麦收时过度劳累后出现双侧眼睑下垂、复视，晨轻暮重，休息后减轻，劳累后加重。入院时主症：双眼睑下垂，眼球活动不灵活，复视，四肢无力，行走困难，双上肢抬举费力，畏寒肢冷，腰膝酸软，神倦懒言，无咀嚼、呛咳、呼吸及吞咽困难，纳可，夜寐安，二便调。既往无肝炎、结核等传染病史，无高血压、糖尿病及冠心病史，无外伤、精神病及药物过敏史，家族中无同类病患者。,临床应用,症状、肌电图、新斯的明试验、肌疲劳试验,临床应用： 1.治疗重症肌无力： 重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病 人体内有抗ACh受体的抗体，患病的源头在胸腺 ，终板膜ACh受体的数目减少到70%-90。 治疗：手术切除胸腺，内科药物治疗，免疫抑制治疗，放射治疗等的综合性出措施。,治疗重症肌无力的作用机制： 促进运动N末梢释放ACh 抑制AChE（主）; 直接(+)N2-R; 2.减轻术后腹气胀和尿潴留 3.非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 4. 阵发性、室上性心动过速 5. 阿托品中毒 6. 青光眼,骨骼肌细胞,给药途径： 口服(15mg/次， tid) 皮下或肌肉注射(0.251.0mg/次, tid) 禁忌证：机械性肠梗阻、尿路闭塞 支气管哮喘等 不良反应：主要为胆碱能神经过度兴奋 “胆碱能危象”。,药物使用后的反应及危象的判断与处理 因抗胆碱酯酶药可出现毒蕈碱型症状，表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流延、呼吸道分泌物，流泪、瞳孔缩小、出汗等症状，可用阿托品对抗使其症状。严重者可出现胆碱能危象。危象的处理：该患者开始出现呼吸困难时，呼吸频率为38次/min、呼吸幅度弱，心率135次/min。且由于患者不能按时、按量服用溴吡啶斯的明片，遵医嘱改口服为静滴：将2 mg新斯的明加入500 ml生理盐水中维持静滴，并根据患者病情随时调整滴数，一般为10滴/min。开始加大新斯的明用量时症状可缓解，说明患者出现肌无力危象。之后剂量逐渐加大症状无改善，说明乙酰胆碱受体对新斯的明的敏感性减低引起反拗危象。继之停用新斯的明3天，以恢复乙酰胆碱受体的敏感性。之后重新调整用量，继续抗胆碱酯酶药物治疗。由于病程较长，故容易在“肌无力危象、胆碱能危象、反拗危象”之间发生转化。,毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine） 来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现可人工合成。 属叔胺类，脂溶性高，口服、注射和黏膜给药均可吸收；吸收后产生全身作用，局部用于眼科。 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化，变成红色后，疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制：抑制AChE，使ACh增加，通过ACh兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。 临床应用：青光眼、阿托品类中毒,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 毛果芸香碱 毒扁豆碱 (pilocarpine) (physostigmine,eserine) 作用： 降低眼内压 降低眼内压 作用机理 (+)瞳孔括约肌M-R (-) AChE 直接作用 间接作用 用途 青光眼 青光眼 起效 3040min 5 min 作用维持 48 h 12天 刺激性 弱 强 浓度 12% 0.05% 性质 稳定 不稳定，易分解避光保存 不良反应 调节痉挛 调节痉挛,依酚氯胺(edrophonium choride) （腾喜龙，tensilone) 1. 特点： 为超短时抗AChE药，作用较弱，但对骨骼肌有强兴奋作用；起效快、作用强、维持短。 iv 30秒起效，维持24 min，515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2、用途： 1）诊断重症肌无力（主要）： iv 2mg, 3045秒症状不改善，再iv 8mg, 症状改善，舌肌无收缩，可诊断； 但应准备阿托品，防中毒; 2）鉴别诊断新斯的明的用量； 3）非除极化肌松药的解救；,他克林(tacrine) 特点： 1）口服易从胃肠道吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2）本品为中枢AChE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(早老痴呆病)，改善患者认识和定向能力。对轻、中度患者较好。 3）本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使转氨酶升高，如出现黄疸时，应立即停药。,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AChE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AChE作用快、持久，滴眼后1560 Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续9天以上。主要用于青光眼治疗。 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,难逆性抗AChE药,军用毒剂： 塔崩(tabun) 沙林(sarin) 梭曼(soman),农业杀虫剂： 甲拌磷（phorate） 对硫磷（parathion） 内吸磷（demeton） 敌敌畏(DDVP) 敌百虫(美曲膦脂，dipterex) 乐果（dimethoate） 马拉硫磷（malathion）,有机磷酸酯类（Organophosphate）,R1、 R2可为烷基或苯基、烷氧基 X 可为氟，或其他卤素原子,有机磷酸酯类基本化学结构,化学,取代基不同，毒性相差很大；但多为高毒或剧毒,理化特性,食物中毒: 农药污染的蔬菜、水果、粮食等 误服或自杀： “农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80%以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂”。,中毒机制： 1、与AChE形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解ACh能力 2、ACh在突触间隙聚集，使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状,The Extremely Slow Hydrolysis of Phosphorylated-AChE,有机磷农药中毒一 般分为轻、中和重三级。 轻度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值的5070，出现头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、无力、胸闷、瞳孔缩小等症。（M样） 中度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值的3050，可出现肌肉颤动、轻度呼吸困难、腹痛、腹泻、流涎、瞳孔明显缩小等症。（M+N样） 重度中毒：胆碱酯酯活力降至正常值的30以下，出现呼吸极度困难、肌肉颤动、瞳孔缩小如针、昏迷、大、小便失禁等症者。（M+N+中枢）,有机磷酸酯类的急性中毒表现,中毒表现,N样作用,解救关键环节,温水、肥皂水洗皮肤 2碳酸氢钠溶液，NS等洗胃、洗眼睛,当中毒时间过长时：酶“老化” 磷酰基上的烷氧键可能断裂 中毒酶的蛋白立体结构改变 使AChE在“老化”之前就被活化，恢复功能to next,Loss of An Alkyl Group From Phosphorylated AChE “Ages” the Enzyme,AChE, phosphorylated and inhibited by DFPto back,“Aged” AChE,复活胆碱酯酶解磷定,碘解磷定,氯解磷定,双复磷,肟基(=NOH),解磷定与磷酰化AChE 的化学反应 Pralidoxime Reacts Chemically with Phosphorylated-AChE,The oxime group makes a nucleophilic attack upon the phosphorus atom,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE : 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。 2. 与有机磷酸酯类直接结合： 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。,解毒疗效,三种解磷定的主要异同点,作用强而持久，易通过血-脑屏障； 兼有阿托品样作用（也可解除M样症状），对心脏、肝脏有不良反应。,双 复 磷 （含2个肟基）,作用碘解磷定（约1.5倍）； 水溶性高，可im和iv 使用方便，不良反应较少，首选药物,氯解磷定 （PAMCl）,只能iv, 分布广，半衰期短(1h ) 仅少量进入CNS;对乐果无效， 对美曲膦酯、敌敌畏效果差,碘解磷定 （派姆，PAM）,主 要 特 点,药 名,M受体阻断药阿托品(Atropine）,解救原则,迅速消除毒物以免继续吸收 皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可） 口服中毒：NaHCO3或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠） 2) 尽快使用解毒药物 阿托品：较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。 阿托品AChE复活剂：对中、重度中毒者，以减少ACh含量，彻底消除病因。,新生儿 有机磷中毒 患儿，女，12d，因气促、呛咳、拒乳1d，以新生儿肺炎收入院。查体：体温36.7，脉搏120次/分，呼吸38次/分，发育营养一般，意识清，精神差，面色苍白，前囟平软，双肺布满中小水泡音，拥抱、吸吮反射减弱。入院后给予抗炎、对症支持治疗，病情不见好转。第二天夜间患儿突然出现四肢颤动，口周发绀，喘憋、口鼻腔涌出大量白色泡沫样分泌物，双侧瞳孔等大等圆，直径约1mm，对光反应迟钝。急查全血胆碱酯酶活性下降，经详细追问病史，其