骨质疏松症的临床治疗.ppt

1,Version 10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足 骨质疏松症高危患者的非药物治疗 预防和治疗骨质疏松症的药物,2,Version 10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足 骨质疏松症高危患者的非药物治疗 预防和治疗骨质疏松症的药物,3,Version 10.0,诊断 药物 临床工作建议,3,骨质疏松症的相关进展,C,Version 10.0,4,骨质疏松症的相关进展: 诊断,普通X线平片 1963: SPA 前臂 1983: DPA 第一台中轴骨密度测量仪 1987: DXA 目前的诊断 “金标准” 1995-2000: 美国DXA检测中心从 750个增加到 10,000 个,C,5,Version 10.0,骨质疏松症的相关进展 药物 FDA批准的药物,1984: 雌激素 1986: 降钙素(皮下） 1995: 双膦酸盐, 鼻喷降钙素 1999: 雷诺昔芬 2000: 利噻膦酸盐 2002: 特立帕泰 (PTH teriparatide） 2005: 依班膦酸盐 (IV 2006) 2007: 唑来膦酸 2010：德诺萨博 （Denosumab）,5,USA,6,Version 10.0,骨质疏松症的相关进展 药物 (中国 ？）,1984: 雌激素 1986: 降钙素 1995: 双膦酸盐, 鼻喷降钙素 1999: 雷诺昔芬 2000: 利噻膦酸盐 2002: PTH (teriparatide） 2005: 依班膦酸盐 (IV 2006) 2007: 唑来膦酸 IV,6,USA,7,Version 10.0,骨质疏松症的相关进展 临床工作建议,1994: WHO 技术报告 T值 1997: BMMA (DXA获得医疗报销 98年7月生效) 1998: NOF 指南 2002: USPSTF(美国预防服务行动委员会）: 筛查建议 2004: 外科医生报告（Surgeon Generals Report） 2005: HEDIS measure 髋部骨折后的治疗 2008: FRAX 10年骨折风险评价更新了NOF指南,7,USA,8,Version 10.0,尽管骨质疏松症的诊断和治疗有了很大发展，但是很多骨质疏松症患者并 没有得到诊断和治疗： 甚至已经发生了骨折的患者,8,9,Version 10.0,文献回顾: 脆性骨折后的骨质疏松症治疗,37 篇文章 1/94-1/03 治疗 钙剂 8-62% (平均 18%) HRT 0.5-55% (平均 10%) SERM 10%),Elliot-Gibson Osteoporos Int 2004;15:767-778,9,10,Version 10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足 骨质疏松症高危患者的非药物治疗 预防和治疗骨质疏松症的药物,11,Version 10.0,骨质疏松症的治疗目标,降低骨折风险 稳定或增加骨量 维持或改善骨质量 预防跌倒 骨折处理 缓解疼痛 稳定骨折，解剖复位 处理并发症 最大程度恢复肢体功能 心理支持,12,Version 10.0,非药物与药物治疗,非药物治疗 钙 维生素D 锻炼 预防摔倒 髋部护垫 椎体加固,药物治疗 批准的药物 联合治疗 其它药物 治疗指南,13,Version 10.0,非药物治疗 NOF 建议,摄入充足的钙剂和维生素D 钙：最少1200mg/天 维生素D：最少800-1000IU/天 有规律的负重和肌肉强度锻炼 不吸烟，不酗酒 预防摔倒,National Osteoporosis Foundation. 2008.,14,Version 10.0,14,钙补充可以减少骨丢失并降低骨折风险 A Meta-Analysis,钙或钙加维生素D BMD: 降低骨丢失率 23 个临床试验 (n = 41,419) 髋部: 减少骨丢失 0.54% (0.35-0.73%, p 0.0001) 椎体: 减少骨丢失 1.19% (0.76-1.61%, p 0.0001) 骨折: 降低骨折风险 17 个临床试验 (n = 52,625) RR 0.88 (CI 0.83-0.95, p = 0.0004) 钙补充在1200毫克以上并维生素D800国际单位以上人群疗效最好,Tang BM et al Lancet. 2007;370(9588):657,15,Version 10.0,15,WHI: 钙/维生素D,36,282 名 50-70 岁的女性 平均随访 7 年 1000 mg 钙 + 400 IU 维生素 D3 与安慰剂组 安慰机组自行补充最高1000 mg的钙和维生素D 600 IU 每天 50% 以上的人正在服用激素治疗,有些人在服用双膦酸盐或降钙素 骨密度检测 服用钙加D组的髋部 BMD高出 1.06% (p 0.01),Jackson RD et al N Engl J Med. 2006;354(7):669,16,Version 10.0,16,WHI报告： 骨折风险取决钙和维生素D的服用情况,意向治疗分析 髋部骨折 HR 0.88 (CI 0.72-1.08) 椎体骨折 HR 0.90 (CI 0.74-1.10) 全身骨折 HR 0.96 (CI 0.91-1.02) 肾结石增加 HR 1.17 (1.02-1.34) 女性的服用顺应性好 ( 80%的能坚持服 Ca/Vit D ) 髋部骨折 HR 0.71 (CI 0.52-0.97),Jackson RD et al N Engl J Med. 2006;354(7):669,17,Version 10.0,钙会增加血管疾病的风险吗? 钙补充与心血管意外事件,荟萃分析报告钙补充会增加心梗和心血管事件的风险 (Bolland, et. al, BMJ 2010) WHI的再分析数据中的16,718 名妇女 (46%) 在WHI 发现临床心梗和心血管事件复发时，并没有服用钙HR 1.16 (CI 1.01-1.34) p = 0.04 其他的8个分析数据和WHI数据 28,072病人 (8个临床试验和 WHI 亚组) 钙组，钙加D组，与安慰剂组 心血管事件 (心梗或中风) HR = 1.15 (1.03-1.27) p = 0.009,17,Bolland MJ et al. BMJ 2011;342:d2040,18,Version 10.0,2010钙补充的建议 IOM 报告,RDA (mg) 上限 (mg) 9-18 (男孩/女孩) 1300 3000 女性 （19-50岁） 1000 2500 孕妇 没有调整 50岁以上女性 1200 2000 男性 19-50岁 1000 2500 男性 50-70岁 1000 2000 男性 70岁以上 1200 2000,18,Institute of Medicine 2011 Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: The National Academies Press,19,Version 10.0,钙： 总结,19,临床证据显示补充钙可以减少骨丢失，降低骨折风险 有些研究显示补充钙可能增加心血管事件的风险 对于是否如此，专家分歧很大 钙是促进骨骼健康的最简单的第一步。但是过量可能会对健康有负面影响,20,Version 10.0,20,低维生素D 状态很普遍,日照时间少 随着年龄的增加皮肤合成能力降低 饮食摄入维生素D很少,Holick MF New Engl J Med. 2007;357:266-281,21,Version 10.0,维生素D改善肌肉功能,维生D缺乏是老年人普遍存在的情况，它会导致肌肉无力，行走不稳，甚至摔倒 对这些人群使用维生素D治疗可以： 增加肌肉强度 增加行走的稳定性 减少摔倒和髋部骨折,Janssen HCJP, et al. Am J Clin Nutr. 2002;75:611. (review),22,Version 10.0,2010 IOM 报告:关于维生素D,通常每个人的总 25-OH vitamin D水平在 20 ng/mL 以上 但是20 ng/mL是否能对骨折有好处，还没有定论 在20-50 ng/mL 之间是安全的 RDA 覆盖了97.5%的人群 0-12 月 400 IU 每日 1-70 岁 600 IU 每日 70 岁以上 800 IU 每日,22,Institute of Medicine 2011 Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: The National Academies Press,23,Version 10.0,“对大多数患者适当而安全的范围应该是75-125 nmol/L（30-50ng/ml)” “很多患者, 每日服用维生素D1000-2000 IU 才能维持总25(OH)D 水平在 30 ng/mL (75 nmol/L) 以上。” “迄今为止，应该有一个适合临床医生对任一个患者都适用的维生素D补充建议 。”,AACE 对 IOM 报告 的反应,24,Version 10.0,专家对现有数据的综述得出不同的结论 每日补充维生素D的建议,600-800 IU,600-800 IU,1,500-2,000 IU,800-1000 IU,25,Version 10.0,锻炼可以稳定或增加绝经后妇女的BMD,18个临床研究的系统性回顾 有氧负重抗力锻炼可以有效增加脊椎BMD 行走改善髋部BMD 上述研究结果仅供参考,Bonaiuti D, et al. The Cochrane Library. 2003;(3):AB000333.,26,Version 10.0,锻炼可以降低髋部骨折风险,0,20,40,60,80,100,120,140,3,3-8.9,9-14.9,15-23.9,23.9,活动,小时,/,周,髋部骨折率,/100,，,000,妇女每年,Feskanich D, et al. JAMA. 2002;288:2300.,一项护理研究中对61,200绝经后妇女进行每两年一次问卷的11年研究,每周每增加3小时活动，髋部骨折风险降低6% （P0.001）,27,Version 10.0,预防摔倒,纠正视力和听力受损 合理用药 浴室、卫生间使用扶手和防滑垫 避免使用可以移动的地毯 电线和电话线应在隐蔽处,保持行走区域的无障碍 卧室和浴室应用夜灯 有台阶和楼梯处安装扶手 必要时，使用行走帮助器 锻炼能增加肌肉强度和平衡能力（太极）,28,Version 10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足 骨质疏松症高危患者的非药物治疗 预防和治疗骨质疏松症的药物,29,Version 10.0,FDA批准的药物,30,Version 10.0,local,31,Version 10.0,雌激素,分类：抗骨吸收，激素 BMD：维持和增加绝经早期妇女的BMD 骨转换标志物：下降 骨折 降低脊椎、髋部和非椎体骨折 骨外作用 缓解雌激素缺乏症状 增加乳腺癌、深静脉血栓、冠心病、中风风险 对于无保护的子宫其子宫内膜癌风险增加 降低直肠癌风险,32,Version 10.0,FDA 的建议,批准雌激素用于预防绝经后骨质疏松症（PMO） “当有骨质疏松症的风险存在的绝经后妇女,在非雌激素治疗药物慎用时,可处方雌激素预防PMO。”,Package Insert Premarin,33,Version 10.0,ET/EPT 增加绝经后妇女的BMD,875名45-64岁的健康绝经妇女的雌激素/孕激素（PEPI）试验,The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA. 1996;276:1389.,脊椎,髋部,34,Version 10.0,WHI研究中，E+P预防骨折,0.00,0.50,1.00,1.50,2.00,2.50,脊椎,髋,前臂,总体,每年骨折病人的百分比（%）,安慰剂,E + P,Writing Group for the Womens Health Initiative. JAMA. 2002;288:321. Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729.,35% ,33% ,29% ,24% ,95%置信限有显著差异,总的来说，没有纯益处，即使对于骨折高危患者,35,Version 10.0,35,2010 北美绝经学会指南,某些雌激素批准由于预防绝经后骨质疏松症，但不是治疗 下列网站可以发现用于预防骨质疏松症的药物 /edumaterials/otcharts.pdf 当下列情况时，可以长期处方雌激素用于没有绝经症状骨量减少的妇女，以预防进一步骨丢失，降低骨折风险: 没有其他合适的药物, 或者 没有显著的副反应, 或者 当应用雌激素的好处大于风险时 应该治疗多久，尚没有定论 在绝经早期的疗效最好 停药后，会出现显著的骨丢失,USA,NAMS Position Statement. Menopause. 2010;17(2), 242-255.,36,Version 10.0,雷诺昔酚（Raloxifene),分类：抗骨吸收，选择性雌激素受体调节剂(SERM) BMD：增加椎体和髋部BMD 骨转换标志物：下降 骨折：降低椎体骨折风险，对髋部和非椎体骨折风险的疗效尚未被证实 骨外作用：降低乳腺癌风险; 不减少潮热、深静脉血栓（VTE）风险；小腿痉挛; 不刺激子宫内膜,37,Version 10.0,雷诺昔酚增加BMD,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,椎体,股骨颈,36个月时平均BMD变化（%）,安慰剂,Raloxifene 60,mg/day,Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637.,705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（MORE）,P0.001,P0.001,38,Version 10.0,雷诺昔酚降低椎体骨折风险,Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637.,7705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（MORE）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,无椎体骨折的患者,有椎体骨折史的患者,新发生椎体骨折的患者（,%,）,安慰剂,60 mg/day,50% ,30% ,非椎体骨折无显著下降,C,39,Version 10.0,降钙素鼻喷剂,分类：抗骨吸收，生物制剂 BMD：轻度增加 骨转换标志物：下降 骨折 降低椎体骨折风险，对髋部和其它非脊椎骨折的疗效未被证实 骨外作用 止痛 偶有鼻腔刺激、罕见鼻出血 尚无已知的药物相互作用,40,Version 10.0,鼻喷降钙素和最小BMD变化 PROOF试验：预防再发骨质疏松性骨折,1255名年龄68岁的存在1-5次椎体骨折的5年研究,Chesnut CH III, et al. Am J Med. 2000;109:267.,治疗组与安慰剂相比脊椎BMD无显著差异,41,Version 10.0,鼻喷降钙素降低椎体骨折风险 PROOF试验：预防再发骨质疏松性骨折,1255位妇女平均年龄68岁 1-5次脊椎骨折5年研究,Chesnut CH III, et al. Am J Med. 2000;109:267.,非椎体和髋部骨折无显著下降,36% P0.05,42,Version 10.0,双膦酸盐： 阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、依班膦酸钠、唑来膦酸,分类：抗骨吸收 BMD: 增加各部位的BMD 骨转换标志物：下降 骨折：降低骨折风险 骨外作用 需特定剂量 不同间歇用药方法 偶有GI刺激 少见：肌肉骨骼疼痛 极罕见: 低钙血症、下颌骨坏死、不典型股骨骨折,43,Version 10.0,阿仑膦酸钠增加BMD,-2,0,2,4,6,8,10,脊椎,股骨颈,全身,36,个月对,BMD,平均变化率,%,安慰剂,10 mg/day,Liberman UA, et al. N Engl J Med. 1995;333:1437.,平均年龄64岁的994名绝经后骨质疏松妇女（T-2.5）的3年随机研究,P0.001 for all comparisons,44,Version 10.0,阿仑膦酸钠降低椎体、髋部和非椎体骨折,Black DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118.,对FIT-和FIT-的3658名绝经后骨质疏松妇女的3-4年的数据进行了Posthoc分析（VF或FN-2.5的发病率使用NHANES参考数据库）,RR = 0.52 P0.001,RR = 0.47 P = 0.005,RR = 0.73 P0.001,45,Version 10.0,利噻膦酸盐增加BMD,-2.0,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,脊椎,股骨颈,脊椎,股骨颈,36个月平均BMD变化.,安慰剂,5 mg/day,VERT-NA：2458名至少有2处VFS或1个VF是T值小于-2.0的妇女的3年随机研究 VERT-MN：1226名至少有2VFS的妇女的3年随机临床研究,Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83.,VERT-NA,VERT-MN,RCT = 随机临床研究,46,Version 10.0,利噻膦酸盐降低椎体、非椎体和髋部骨折,Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344.,RR = 0.59,RR = 0.60,VERT-NA: 3年随机研究2458名至少有2个VFS或1个VFS是T值小于-2.0的妇女,McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333.,HIP: 3年随机研究9331名患绝经后骨质疏松症或髋部骨折危险因素的老年妇女,RR = 0.70,47,Version 10.0,依班膦酸盐增加BMD,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,脊椎,股骨颈,36,个月时,BMD,的变化百分比,安慰剂,伊班膦酸钠 2.5 mg/d,年龄55-80岁2946名绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,P0.001,P0.001,Chestnut CH et al. JBMR 2004, 1241-1249,48,Version 10.0,依班膦酸盐降低椎体骨折,Chestnut CH et al. JBMR 2004, 1241-1249,2946名55-80岁绝经后骨质疏松症妇女的3年随机临床研究,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,新脊椎骨折发生的,%,安慰剂,2.5 mg/day,62% ,对于非椎体骨折无显著降低,49,Version 10.0,49,唑来膦酸增加BMD,P0.001,P0.001,7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,Black DM, et al. New Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,50,Version 10.0,50,唑来膦酸降低脊椎、髋部 和非椎体骨折,Black DM, et al. New Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,RR = 0.30 P0.001,RR = 0.59 P = 0.002,RR = 0.75 P0.001,骨折相对风险 唑来膦酸钠 vs. 安慰剂,7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,51,Version 10.0,下颌骨坏死 (ONJ),放射治疗后，颌面部骨骼暴露8周以上者 可能与疼痛、水肿和感染有关 大部分病例是患有癌症的患者静脉使用高剂量的双膦酸盐，而且同时使用糖皮质激素或接受化疗 口服BP的患者的风险是 1:10,000 到 1:100,000 人年 与BP使用的关系尚不清楚 在进行有创牙科治疗前停止使用BP是否有益还不清楚, 但是有理由认为在接受择期治疗时，可以停药等待一段时间后手术可能有好处。,51,Khosla S et al. J Bone Miner Res. 2007;22:1479,52,Version 10.0,Atypical femur shaft fracture Courtesy of Steven Petak MD,非典型股骨骨折 主要特点 (诊断必须具备的) 部位: 小转子远端到髁上近段发生骨折 无创或极小外力下发生的骨折 横行骨折或微斜向骨折 完全: 贯穿通过双侧的皮质骨 不完全: 仅单侧皮质骨,Shane E et al J Bone Miner Res 2010;25:2267-2294,53,Version 10.0,Atypical femur shaft fracture Courtesy of Steven Petak MD,非典型股骨骨折 次要特征 (不是诊断必须的) 局部侧皮质骨骨膜反应(骨折或骨裂) 骨gou端皮质骨增厚 躯体症状: 腹股沟或大腿钝痛 可能双侧 延迟愈合 并发症: 类风湿性关节炎, 低磷血症, 维生素D缺乏 药物使用: 双膦酸盐, 糖皮质激素, PPIs,Shane E et al J Bone Miner Res 2010;25:2267-2294,54,Version 10.0,非典型髋部骨折 病例 (n = 716) 与对照组 (n = 3580) 0到 5 年的治疗 NS 长期治疗(5年以上) 2.74 (1.25-6.02) 典型髋部骨折 病例 (n = 9723) 与对照组 (n = 48564) 居中 (3-5 年) 0.86 (0.73-1.00) 长期 (5年以上) 0.76 (0.63-0.93),Park-Wyllie LY et al JAMA 2011;305:783-789,服用双膦酸盐5年以上非典型股骨骨折风险增加 Adjusted OR and 95% CI,55,Version 10.0,关于双膦酸盐的风险,BPs 降低50%的骨质疏松症相关的髋部、椎体和非椎体骨折 服用BP时发生的非典型转子下骨折的风险 0.2-5/10,000 人年 （接受BP治疗的患者1, 2） BP使用时间与风险 第二年: 1:50,000, 第 6-8年: 1:450-13001, 2 BP导致的非典型转子下骨折：BP预防的髋部骨折比 1:153 to 1:1004,Schilcher J NEJM 2011;364:1728-37 2. Dell R, JBMR 2010; 25(Supp 1);/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0 3. Rizzoli R, Osteoporos Int 2011;22:373-90, 4. Wang, J Bone Miner Res 2011;26:553-60,56,Version 10.0,56,Denosumab （德诺萨博),分类: 抗骨吸收, 全人克隆抗体 机理:结合并抑制RANKL BMD: 椎体和髋部骨密度增加 骨转换标志物: 下降 骨折: 降低椎体、髋部和非椎体骨折 骨外相关问题 每6个月皮下注射 低钙血症、注射部位感染, 下颌骨坏死,57,Version 10.0,57,Denosumab 增加骨密度(BMD) 3-年 RCT 7808 绝经后60-90岁患骨质疏松症妇女 (T值 -2.5) 23% 患有椎体骨折 (不包括严重骨折病例),57,Cummings N Engl J Med 2009; 3618:756-765,P0.001,P0.001,P0.001,% 骨密度变化,58,Version 10.0,58,Denosumab 降低骨折发生,58,3-年 RCT 7808 名60-90岁患骨质疏松症的绝经后妇女 (T值-2.5) 23% 有椎体骨折 (除外严重骨折病例),Cummings N Engl J Med 2009; 3618:756-765,36个月骨折发生率 %,59,Version 10.0,特立帕泰: rhPTH(1-34),分类：促进骨形成，激素 BMD：增加椎体和髋部BMD 骨转换标志物：增加 骨折 降低椎体和非椎体骨折，尚无降低髋部骨折的证据 骨外问题： 动物实验大鼠有骨肉瘤发生，需每日皮下注射，需冷藏、高钙血症、小腿痉挛