肝硬化、化疗、肾病患者抗病毒治疗.ppt

特殊慢性乙肝患者的 抗病毒治疗,抗乙肝病毒药物简介 慢性乙肝的主要治疗手段是抗病毒，积极有效的抗病毒治疗，是目前肝硬化发生率减少、肝硬化和肝癌预后改善的主要原因。 抗病毒药物有干扰素类和核苷类似物药。 目前国内上市的核苷类似物药有拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦、恩替卡韦（博路定）、替比夫丁（素比伏）。 它们的作用机理是通过对乙肝病毒基因的抑制，降低HBV-DNA水平，因其服用方便、价格便宜、 不良反应较少，是目前我国最常用的抗乙肝病毒药物。,乙肝肝硬化患者的 抗病毒治疗,肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是 大部分HBV感染进展的最后转归,急性 感染,慢性 感染,肝硬化,死亡,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝硬化失代偿,30%的慢性乙肝患者2,90%的受感染的儿童发展为慢性肝病 5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌(HCC),肝移植,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,威胁生命或晚期HBV相关肝病患者的抗病毒 治疗建议,HEPATOLOGY,Vol.49,No. 5,Suppl.,2009,2008年底，NIH和霍普金斯大学等单位联合组织独立专家组，对全球慢CHB抗病毒治疗对照研究进行系统评估 认为需要立即应接受抗病毒治疗的为:肝功能迅速恶化和失代偿期肝硬化患者，核苷（酸）类似物治疗可缓解不良临床后果，应该立即应用。干扰素有诱发肝衰竭的危险，不宜应用 代偿期肝硬化发生严重并发症的风险增高。核苷（酸）类似物治疗与肝硬化Child-Pugh评分下降和HCC发生率下降存在临床相关性。因此也应给予抗病毒治疗,Shamliyan TA： Ann Intern Med, 2009, 150:111-124.,肝硬化患者应接受抗病毒治疗,上市十年，已有超过二百万的患者从贺普丁的治疗中获益 贺普丁应用可改善肝纤维化，逆转肝硬化 NUCB4006研究证实贺普丁能降低肝硬化及肝癌发生率,贺普丁治疗慢乙肝肝硬化 有充分的循证医学依据,首次证实肝硬化可以被逆转,肝硬化逆转的患者 (%),YMDD 变异株,无YMDD 变异株,总体,35/63,7/63,6/41,向肝硬化恶化 的患者(%),17/22,18/41,Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology. 2003 Jan;124(1):105-17,研究开始和36个月时比较，63例肝硬化病人接受拉米夫定治疗,1/22,4006试验证实贺普丁显著延缓疾病进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，BSP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率,3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047) 发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,7.4%,3.9%,迄今，4006试验是肝硬化患者抗病毒治疗最好的双盲、 多中心临床研究（规模大，中位时间长） 贺普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展 (p=0.001) 贺普丁降低了 HCC 的发生率(p=0.047) HBeAg(+) 与 HBeAg(-) 患者均受益 贺普丁治疗（ 3 年）的安全性与耐受性良好 治疗愈早获益愈多，应在失代偿前开始治疗,4006试验研究结论 （N=651双盲，研究中位时间32个月）,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 持久有效抑制病毒复制,Qiu BO, et al.Clinical Medicine, 2009, 29(11):29-31, p0.01,* HBV-DNA阴转数2 0102 copies/ml,HBV DNA 转阴*比例,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 有效改善中位白蛋白和胆红素水平,Ruan Y H.Practical Clinical Medicine , 2007,8(4):7-9,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 改善ALT/AST生化指标,Ruan Y H.Practical Clinical Medicine , 2007,8(4):7-9,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 显著延长接受肝移植时间,FY YAO, Hepatology ，2001 ，34 :411-416.,P=0.04,P0.001,月,比例%,73.90%,34.80%,3,3.5,0.00%,20.00%,40.00%,60.00%,80.00%,对照组,治疗组,2.6,2.8,3,3.2,3.4,3.6,接受肝移植者比例(%),接受肝移植时间,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 降低并发症发生率,Qiu BO, et al.Clinical Medicine, 2009, 29(11):29-31,*p0.05,*,*,*,*,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 降低肝性脑病发生率,随访期（n=50，Friedman检验，P0.001）,人数,0,10,20,30,40,50,60,Mahmood Yousefi-Mashhour, Hepatitis Monthly 2007;7(2):77-81,生存率（%）,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,失代偿性肝硬化*,14%,79%,年,Perrillo et al,0,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 治疗后累计生存率显著提高,年,Perrillo Journal of Hepatology 39 (2003) S177S180 * De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.,翔实的循证医学证据表明:贺普丁能提高失代偿期肝硬化患者生存期，延缓肝移植的时间,Kappor et al.Journal of Hepatology 2000; 33: 308-312 Perrillo et al, Hepatology 2001; 33: 424-432 Villeneuve et al. HEPATOLOGY. 2000;31:207-210. Spilios et al. The American Journal of Gastroenterology (2003) 99, 5763 Liaw YF et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,贺普丁长期治疗安全性良好,失代偿肝硬化患者应用安全，长期不良反应率低于5%，患者可以良好耐受1 998例接受贺普丁治疗最长达6年（中位数为4年）和200例接受安慰剂治疗1年的HBeAg阳性的代偿期慢乙肝安全性比较：贺普丁1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似2 多项指南推荐贺普丁治疗失代偿肝硬化APASL 2008：对于明显肝功能失代偿或即将发生失代偿的肝病患者，初治可选用拉米夫定 *,Lok AS， Lai CL， Leung N， et al. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1714-22. Liaw Y-F， Leung N， Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. : APASL 2008 * 中国慢乙肝指南,耐药患者应选用无交叉耐药的药物*,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,Locarnini et al.Antiviral therapy2004;9(5):679-693,*国内上市,Roche Amplicor Monitor PCR LLQ 1,000 copies/mL,拉米夫定耐药的失代偿慢性乙肝病人 加用贺维力能有效改善临床,Schiff, 2007.,原位肝移植前,累积病人比例a,周:,基线,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,累积病人比例,Schiff, 2007.,拉米夫定耐药的失代偿慢乙肝病人 加用贺维力有效提高生存率,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯, 耐药率远低于其它治疗方案,耐药发生率（%）,Lampertico , AASLD 2008 abstract 906 DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL02 Colonno et al AASLD 2006，,43,0,16,日本LAM耐药患者加用贺维力治疗3年： 耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答,Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-31,60% HBeAg () , 31% 肝硬化, n=132,中位随访期 28月,87,99,32,小 结,乙肝肝硬化传统治疗方法存在局限性，治疗策略应首选抗病毒治疗 乙肝肝硬化失代偿期治疗目标为抑制病毒复制，改善肝功能，减少并发症，延长生存期，延缓或减少肝移植的需求 贺普丁是中国乙肝肝硬化抗病毒治疗的最佳一线选择 循征医学证据最充分 安全性好 耐药可被有效管理 肝硬化患者病毒载量一般不高，耐药几率低 即使耐药，也可以被有效管理 良好性价比 医保用药，国情选择,中国慢乙肝防治指南 2008APASL guideline,肝癌、肝硬化手术后的抗病毒治疗,目前，外科医生对乙肝后肝硬化门脉高压脾切术和短流术后的抗病毒治疗、乙肝相关性肝癌手术后抗病毒 治疗没有高度重视，以致术后肝功能恶化或者再次消化道出血、肝癌高复发。 本人二组资料： 门脉高压食道胃底静脉破裂出血脾切加断流11例，病程2-8年，平均4.6年，使用抗病毒加中药治疗后均没有复发。 近五年肝癌手术17例资料中，小于5公分6例，5-10公分10例，大于10公分1例，除一例术后7个月发现肺转移，11个月死亡外其余均未发现复发，其中，2年未复发5例，三年未复发5例，四年未复发4例，五年未复发2例。三年复发率9%（1/11）。 尽管这些治疗没有设立对照，也没有发表论文，但是手术后抗病毒的重要性已不难看出。,化疗及肾病患者的慢乙肝的管理,化疗后时间（周）,化疗期间HBV再活动的自然史,6/15,2/15,2/15,3/15,2/15,淋巴瘤,GI,乳腺,肺部,其他,HBV再活动的预测因素 恶性肿瘤类型,再活动 = HBV DNA 106 c/ml 且 ALT,Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307.,26例HBsAg(+) 慢性HBV感染,52例抗HBs(+) 曾有接触史,22例HBsAg()/抗HBs() 无HBV接触史,HBV再活动的预测因素 HBV状态,香港玛丽女王医院100例NHL患者,Lok et al. Gastroenterology 1991; 100: 1828.,香港威尔士亲王医院193例化疗患者,HBV再活动的预测因素 化疗类型,Yeo W et al. Br J Cancer 2004; 90: 130611; Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307.,化疗期间HBV再活动 NH淋巴瘤的无甾体类固醇CHOP方案,Cheng AL et al. Hepatology 2003; 37: 13208.,p=0.05,p0.02,化疗期间HBV再活动 贺普丁预防治疗与延期治疗,Lim LL et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 193944.,化疗期间HBV再活动 贺普丁预防治疗与延期治疗,香港威尔士亲王医院接受化疗的258例HBsAg(+)患者 NHL 45例；乳腺癌 81例；结肠癌 67例；妇科肿瘤 25例；肺癌 13例 65例接受拉米夫定预防治疗，193例为对照,Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 92734.,Hui CK et al. Gut 2005; 54: 1597603.,基线病毒载量与贺普丁预防治疗后HBV再活动率相关,停用化疗/甾体类固醇,化疗,提前治疗的问题：,贺普丁预防治疗与提前治疗,对所有HBsAg(+)患者进行预防 更加经济、安全,不能预防所有的肝衰竭/死亡 仅适于“极低危险”者 未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等 基线HBV DNA()、ALT正常 基线无纤维化 (需行肝活检) 费用昂贵 监测HBV DNA的费用是拉米夫定预防治疗的4倍,拉米夫定耐药的化疗患者，加用贺维力防止HBV再活动,Enomoto M et al. J Am Gastroenterol 2004; 99: 161920; Perz-Roldn F et al. NEJM 2005; 352: 3101; Cortelezzi A et al. J Clinic Virol 2006; 35: 4679; Fouillard L et al. Bone Marrow Trans 2008 in press.,预防血液系统恶性肿瘤化疗患者HBV再活动的策略,对所有需化疗的患者进行血清HBsAg和抗HBc筛查,HBsAg (+),HBsAg (), 抗HBc (+)*,HBsAg (), 抗HBc (),HBV DNA检查,HBV DNA 2,000 IU/ml,HBV DNA 2,000 IU/ml,无需预防治疗,考虑长期治疗， 而非预防治疗,有HBV再活动的危险。 于化疗开始前7天 开始拉米夫定100mg QD， 直至化疗后3-6个月,Barclay S et al. J Clin Virol 2008; 41: 24354.,密切监测,利妥昔单抗 含类固醇的化疗方案,中国指南关于此类患者的治疗建议,对于因其他疾病而接受化疗,免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者, 即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用贺普丁, 每日100mg, 化疗和免疫抑制剂治疗停止后, 应根据患者病情决定贺普丁停药时间,APASL2008指南关于此类患者的治疗建议,接受免疫抑制治疗或化疗的患者 建议14：在接受免疫抑制治疗或化疗之前，应进行 HBsAg 的筛查(III) ；若HBsAg 阳性，应在免疫抑制治疗或化疗开始前至治疗结束至少12周后的期间内给予口服抗病毒药物的预防性治疗(I).,结 论,HBV 水平, 免疫抑制状态和免疫重建可预测HBV再活动 预防治疗明显优于延期和提前治疗 大量研究证实贺普丁能显著减少HBV再活动,改善HBV相关预后 中国指南明确推荐对于此类患者应用贺普丁进行预防治疗,乙肝病毒携带慢性肾病患者包括,HBsAg(+)慢性肾病 HBV相关膜性肾病 HBsAg(+)肾移植,HBsAg(+)慢性肾病患者在接受免疫抑制治疗后可致乙肝复发,20-50%患者接受激素等免疫抑制治疗或化疗可导致HBV再活动 HBsAg(+)的慢性肾病患者接受糖皮质激素治疗期间或停药后，发生暴发性肝炎死亡率极高（几乎达100%）,Lubel JS, et al. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy: guidelines for prevention and management. Hepatol Int 2008, 2: 263 Onwubalili JK. Fulminant hepatic failure in nephrotic syndrome related to withdrawal of immunosuppressive therapy. Postgrad Med J 1988, 64: 325,HBV相关膜性肾病患者,糖皮质激素治疗HBV相关肾病，可导致HBV再活动，HBV DNA升高 即使短期（6个月）糖皮质激素治疗膜性肾病患者中，50%出现HBV DNA且HBeAg滴度；同时肾病亦加重 因此，在HBV相关肾病中，目前推荐拉米夫定治疗，而不是激素等免疫抑制治疗,Lai KN,et al.The therapeutic dilemma of the usage of corticosteroid in patients with membranous nephropathy and persistent hepatitis B virus surface antigenaemia. Nephron 1990, 54:12 Tang S，et al. Lamivudine in hepatitis Bassociated membranous nephropathy. Kidney International, 2005, 68:1750,HBsAg(+)肾移植患者,HBsAg(+)者肾移植后3年内HBV再活动发生率高达45.5% HBsAg(+)肾移植患者的肝病相关死亡率达37-78% 在仅抗HBc (+)的肾移植患者中，HBV再活动率为0.9%,Murakami R, et al. Reactivation of hepatitis and lamivudine therapy in 11 HBsAg-positive renal allograft recipients: a single centre experience. Clin Transplant 2006, 20: 351 Berger A, et al. HBV reactivation after kidney transplantation. J Clin Virol. 2005, 32: 162,拉米夫定治疗有效改善HBV 相关肾病患者的肝功能,未予拉米夫定治疗者,拉米夫定治疗者,ALT正常者n (%),与基线水平相比，P = 0.019, P = 0.028, P = 0.037,Tang S, et al. Lamivudine in hepatitis Bassociated membranous nephropathy. Kidney International, 2005, 68:1750,ALT水平 (ULN),拉米夫定治疗可使HBV相关肾病改善,Tang S, et al. Lam