癫痫的内科治疗神经内科.ppt

1,癫痫的内科治疗,刘秀琴 北京协和医院神经科,癫痫治疗的必要性,常见多发病 发病率 国外 美国 44/10万/年 国内 35/10万（调整）/（1982，李世绰） 患病率 国外 4-10 国内 3.5-4.8 新近的调查7 严重影响病人的身心健康 家庭及社会问题,癫痫是可治疾病,内科治疗 70-80%左右的病人经过合理充分 的AEDs治疗，Epi发作控制满意。 外科治疗 药物难治性Epi 。,治疗目的,控制癫痫发作 避免长期治疗所伴有的不良反应 改善病人生活质量，帮助病人保持或恢复精神社会活动及业务活动。,治疗的主要策略 综合治疗,目的在于为每个病人找到一种最有效、最恰当的治疗方法 医生应与患者讨论具体的治疗方案，尽可能采用综合治疗,治疗策略,药物治疗 外科治疗 手术切除至痫灶等手术的方法 神经刺激 VNS, DBS 成酮饮食 心理及行为治疗 康复治疗,癫痫发作控制水平,在药物治疗期间无发作 发作频率和/或严重性明显减少 将对病人生活质量的影响降低至最小 最终目的Epi治愈,治疗步骤,Epi，Epi综合症及Epi发作类型的正确诊断 AEDs治疗的决定 确定药物治疗的具体实施（药物种类、剂 量、治疗前后的实验室检查）,药物治疗原则 （1）AED治疗决定a,单次 Epi发作 单次发作后的复发率16-81%。差别源于方法学。一个前瞻性 研究显示，1年内复发率67%，3年内78% 一般人群中3.5%一生中有一次惊厥发作，Epi患病率0.5% 原则上暂不予治疗，但要结合EEG所见及脑部有无器质脑疾 病、1次发作后所带来的身心和社会后果超过药物治疗所伴 有的风险时及病人的态度等, 2次以上发作 如间隔期不长，应开始治疗 发作稀少，程度轻、短暂或仅在睡眠中，不影响 生活和社会活动，可暂不治疗,药物治疗原则 （1）AED治疗决定 b, 有明确促发因素 如热惊厥、酒精或药物戒断性发作， 一般不主张开始治疗 良性Epi综合征（Rolandic Epi；良性枕叶及良性情感性Epi） 特征 NS检查及N.影像正常 预后良好，青少年中后期缓解，无长期行为及认知功能障碍 治疗目的 预防复发 约1/2的病人需要治疗发作频繁、相对严重， 发生在白天，父母、儿童本人对发作担忧。,药物治疗原则 （1）AED治疗决定 c,药物治疗原则（1）,决定治疗前应使患者或家属了解： AEDs治疗的长期不间断性 药物剂量有调整的过程 至少应有5倍平均发作间隔才可判断疗效 同时服用其它药物可产生相互影响 避免诱发因素：睡眠剥夺、情绪波动、饮酒等,药物治疗原则,（2）根据Epi发作类型及综合征选择用药 每种AED对不同的发作类型有效性不同 某种AED可能只对某种（或某些）发作类型有效 某些AED在治疗某种（或某些）发作类型的同时， 加重或促发另一种（些）发作类型,恶化或促发肌阵挛及失神发作的药物： CBZ OXC TGB VGB 恶化或促发肌阵挛的药物 GBP LTG（加重婴儿严重肌阵挛Epi） 恶化失神发作的药物 Pb PRM,药物治疗原则 （2）根据Epi发作类型及综合征选择用药,药物治疗原则 (2)根据Epi发作类型及癫痫综合征选择用药, 加重发作 * 特别在west syn. 及LGS静脉用药后,新AEDs适应症,US和UK新近相继对上市的新AEDs进行评估，在评估基础上提出循证医学指南。,新AEDs适应症 评估组织,US 美国神经病学学会（AAN）下属的质量规范 分会及治疗和技术评估分会 美国癫痫协会（AES） 共同组织实施（以下简称AAN&AES指南） UK National Institute for Clinical Excellence的常 设顾问委员会（简称NICE）,新AEDs适应症 AAN&AES及NICE评估内容,有效性及耐受性 新诊断的癫痫 成本效果 只NICE 难治性癫痫 生活质量,新AEDs适应症 US和UK对新AEDs临床应用推荐新诊断癫痫,药物 部分/混合 失神 US UK US UK GBP (+)* () () () LTG (+)* (+) (+)* (+) TPM (+)* (+) () () OXC (+) (+) () () TGB () () () () LVT () () () () ZNS () 未评价 () 未评价 VGB 未评价 () 未评价 () *FDA尚未批准,新AEDs适应症 US和UK对新AEDs临床应用推荐难治性癫痫,药物 部分 添加 部分 单药 US UK US UK GBP (+) (+)* () () LTG (+) (+)* (+) (+) TPM (+) (+)* (+)* (+)* OXC (+) (+)* (+) (+)* TGB (+) (+) # () () LVT (+) (+) # () () ZNS (+) 未评价 () 未评价 VGB 未评价 (+) 未评价 () 只在成人 *2岁的患者 * 6岁 # 12岁 # 16岁,新AEDs适应症 US和UK对新AEDs临床应用推荐难治性癫痫,药物 特发 全面性 症状性 全面性 US UK US UK GBP () () () () LTG () (+)* (+) (+)* TPM (+) (只GTC) (+)* (+) (+)* OXC () () () () TGB () () () () LVT () () () () ZNS () 未评价 () () VGB 未评价 () 未评价 (+) （只West Syndrome） 只在成人 *2岁的患者 * 6岁 # 12岁 # 16岁,新AEDs适应症 加重肌阵挛和/或失神发作的药物,VGB，TGB，OXC 加重肌阵挛及失神发作 GBP 加重肌阵挛发作 LTG 加重婴儿严重肌阵挛癫痫,药物治疗原则（3）,单药治疗为宜 1970s以前提倡联合用药 weaver 1955在动物模型研究发现二种药物联合有 协同作用 临床经常用2种药物联合 每种剂量低，副作用少 Epi和Epi综合征及Epi发作无统一的分类方法 不同Epi类型如何选择药物缺乏研究及推荐 无血药浓度监测,单药治疗为宜 1970s以后，以Reynolds和Shorvon为代表的一系列论文表明，单药治疗对大多数新诊断的Epi有效，联合用药疗效不比单药好，却增加副作用。,药物治疗原则（3）,单药治疗的可能性 Epi综合征、发作类型的国际分类 大量的临床试验 为不同类型Epi发作及综合征提供 药物选择的依据及单药治疗的优越性 血药浓度监测,药物治疗原则（3）,单药治疗优点 无药物间相互影响 副作用少 依从性较好 降低致畸性 费用低,单药治疗为宜,药物治疗原则（3）,新诊断的Epi,初始单药治疗,发作控制,治疗失败,第二种单药,发作控制,治疗失败,联合治疗,外科评价,药物治疗原则 （4）药物剂量个体化,宜从小剂量开始，逐渐调整到既能控制发作，又不产生中毒反应的剂量-血药浓度监测血药浓度监测的作用 已有效控制发作，但血药浓度在有效浓度之下， 不需增加剂量； 未有效控制，浓度在有效药浓度范围下限，无毒性反应适当增加 剂量； 未有效控制，未达有效药浓度，无毒性作用适 当增加剂量； 未有效控制， 已达有效药浓度高限需换药或加药； 出现不良反应，无论血药浓度是否超过有效药浓度，均应减量。,取得药物疗效与耐受、安全性的最佳平衡,药物治疗原则 （4）药物剂量及给药方法b,血药浓度监测 不需常规监测 需监测的几种情况 疑依从性不佳 代谢作用发生改变（有使血药浓度发生改变的其它疾病，如 低蛋白血症、肝衰、肾衰、胃肠道疾病；生理状态改变，药物间 相互作用） 治疗效果不佳 法医学需要治疗证据 特殊群体，如妊娠、老年人,药物治疗原则 （5）换药,当确认一种AED无效，需要换另一种AED时，宜递减旧药，递增新药。一般根据药物半衰期及达稳态血浓度时间（一般为药物半衰期的5-7倍）。 因此，在换药时，为避免新药未达稳态旧药突然停下所致的发作增频，新药与旧药应重叠应用，重叠的时间应根据药物达稳态时间。,药物治疗原则 （6）减停药,停服AED可能是一个困难的问题，因为存在停药后的复发问题。一般3-5年没有发作方可考虑减停AED，但要参考脑损害的体征，Epi的病程、发作类型、频率、EEG及病人的工作性质等 年龄 婴幼儿复发率高，儿童期低，青少年发病复发率是儿童的1.8倍 需一种以上AEDs控制发作的病人 难于控制的发作 有TCS病史的人 EEG有异常（停药时） 有SE 以缓慢逐渐减量为宜：一般需36个月或更长。 停药后的复发率20-40%,复发危险,癫痫外科后的药物治疗,术后什么时候撤停AEDs？ 缺乏充分的资料 撤停前的无发作期可能缩短 明确的一侧海马硬化612m无发作可考虑撤停 颞外无病变的Epi，完全无发作的可能性小 复杂的病例，无发作的间隔2年考虑撤停 精神社会问题 驾车，就业需要 怎样停？逐减戒停 多药单药单药减量至停 约1/3的患者外科后无发作,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,主要AEDs及其应用于临床的时间,Old New,Bromide 1857 Pb 1912 PHT 1938 PRM 1952 ESM 1960 CBZ 1965, 1974* VPA 1976,VGB 1989 OXC 1990, 2000 * LTG 1991,1994 * GBP 1993 FBM 1993 TPM 1995,1996 * TGB 1997 LTR 1999 * ZNS 2000 *,*美国FDA批准时间,所有AEDs均有不良反应和/或存在安全性问题，但很多不良反应是剂量相关的，可通过剂量的调整防止发生，一旦发生可减低剂量或通过撤药得到改善，严重的不良反应及安全性问题是少见的，但神经科医生必须了解每种药的主要毒副作用。,药物治疗应注意的问题 （二）耐受性及安全性,AEDs的毒副作用,剂量相关的副作用 多出现在给药 初期及增量时 急性毒副作用 特异性反应 与剂量无关 AED毒副作用 可能由免疫介导反应性、 个体因素 （遗传对药物的不寻常敏感性） 慢性毒副作用 常常延缓或隐袭发生，可能与血清 浓度的升高或治疗时间有关,AEDs的毒副作用 特异性反应,皮肤过敏反应 皮疹、多形性红斑、剥脱性皮炎、StevensJohnson syn. 胰腺炎 结缔组织病 PLT减少症 粒细胞缺乏症 淋巴腺病 再障 肝衰,CBZ 皮疹、嗜伊红C.增多性淋巴腺病，粒C缺乏症或再障 VPA 致命性肝毒性：2岁，合并用药，严重Epi伴精神 发育迟缓或先天异常者 LTG 皮肤过敏 FBM 血液及肝脏毒性,AEDs的毒副作用 特异性反应（举例）,AEDs的毒副作用 慢性毒副作用,（1）脑病 PHT A.亚急性or慢性PHT脑病通常与较高的血清药物水平 有关，以隐袭的智能及行为衰退为特征，认知功能可能 有损害，Epi发作频率可能，发作表现也可能改变。 B.小脑的功能障碍除急性中毒外，大剂量或长期的PHT 治疗后出现持久的小脑症状。 PB 认知功能障碍即使在有效血清水平也可能出现情绪（抑 郁）行为及认知功能损害，特别是儿童。危险性最大的是有 器质性疾患的儿童。,AEDs的毒副作用 慢性毒副作用,（2）叶酸缺乏 PHT、PB、PRM均可引起叶酸水平 ，以PHT为著。根据多数作者的意见其发生率为2791%，血清叶酸水平低于正常的50%，特别是三种药联合应用时。叶酸缺乏的机制尚不十分清楚，一般认为：,AEDs,酶诱导,酶,叶酸缺乏,尿中排泄,叶酸,酸硷度改变,胃肠道,叶酸吸收,在DNA的合成中需叶酸，叶酸缺乏与N 精神症状的发生及大红C.贫血有关。,AEDs的毒副作用 慢性毒副作用,（3）骨代谢异常 酶诱导剂VitD的代谢异常低血钙、骨质疏松、甚至软骨 病、发作。药物剂量、治疗时间、VitD的摄入、照太阳的 量、体育活动及其它并存疾病都能影响临床表现的严重程度。 （4）免疫障碍：部分病人血 IgA，PHT可引起T细胞功能 唾液IgA牙龈炎症易感性 PHT 在齿龈增生中起作用 以T细胞为介导的免疫反应,AEDs,新AEDs安全性,Felbamate -再生障碍性贫血 -肝衰竭 Gabapentin 安全的药物 Lamotrigine(1百万人服药) -严重的皮疹，可进展为SJS，儿童比成人发生比例高。 Tiagabine -无与副反应相关的安全性问题报告 Topiramate(10万人服药) -无与副反应相关的安全性报告,特异反应性的。有遗传性酶系统缺陷的个体不能正常的清除FBM的代谢产物。,新AEDs副反应,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,药物治疗应注意的问题 （三）药动学特征,非线性药动学特征 PHT 半衰期的长短与每日服药次数 自身诱导 CBZ 达稳态时间与换药重叠时间及估价治疗效果 吸收及清除速度与服药时间,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,酶诱导的AEDs可降低其它AEDs、激素及华法令等药物的血清水平 服避剂的妇女，避孕剂失效 服华法令的老年患者抗凝治疗受到影响 AEDs疗效 VPA可提高LTG血浓度 ANN指南提供指导： 同时用酶诱导剂的患者 515mg/kg/d 同时用VPA的患者 13mg/kg/d,药物治疗应注意的问题 （四）药物间相互作用及同时服用的其它药物,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,药物治疗应注意的问题 （五）AEDs增量速度,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,药物治疗应注意的问题 （六）合理的多药治疗,AEDs添加治疗的选择标准,针对发作类型 添加的副作用 作用机制 迅速达治疗剂量的需要 药物间相互作用,部分性发作合理的AEDs联合, CBZ or PHT + GBP GBP + LTG CBZ or PHT + LTG GBP + TPM CBZ or PHT + TGB GBP + VPA CBZ or PHT + TPM LTG + TGB CBZ or PHT + VPA LTG + VPA,合理多药治疗,不提倡的药物联合,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,药物治疗应注意的问题 （七）既往治疗情况,帮助选择用药： 病人及家属的依从性 （不想再用过去用过并认定无效的药物） 判定既往治疗效果不佳的原因（有无用药不当） 以往治疗中的特异质反应 既往治疗的其它不良反应,药物治疗应注意的问题,有效性及适应症 耐受性及安全性 药动学特征 既往治疗情况 AEDs滴定速度 药物间的相互作用及同时服用的其它药物 合理的多药治疗 治疗原则下的个体化,药物治疗应注意的问题 （八）治疗原则下的个体化 虽然我们面临的病人都是癫痫，但不同的病人他们的Epi类型、基础病因、伴发的疾病、既往治疗的情况、对药物的反应，是否是特异体质？他们的性别、年龄、体重、经济条件、职业等等，不可能都是相同的。我们在选择药物时，在根据Epi及发作类型的前提下，应把上述诸多因素考虑在内，这就是在不脱离总的治疗原则下兼顾病人的具体情况，把共性和个性的问题有机的结合，以获得最佳的治疗效果。,性别,年轻女性最好不要长期应用PHT。 育龄期妇女计划生子 药物选择 单药控制发作的最小剂量 多次服药 避免高峰浓度 孕前服叶酸,年龄,不同年龄的剂量 岁以内的儿童 一个West的患儿，伴有精神智力发育迟缓，用VPA要慎重。 老年人 对药物的代谢和清除有特殊性。,过敏体质,对于一个有明显药物过敏史的病人，选用LTG和CBZ应特别谨慎。,体重,肥胖的病人最好选择不增重的药物（如妥泰）。 消瘦的病人选择不减重的药物。,伴发的疾病,对一个患有乙肝的特发性GTCS的病人，尽管VPA是推荐的药物，但妥泰不失为一个更好的选择。 对一个有泌尿系结石的病人，最好不首选妥泰或唑尼沙胺。 对