免疫调.ppt

免疫调节（immunoregulation） 是指在抗原驱动的免疫应答过程中: 免疫细胞之间 免疫细胞与免疫分子之间 免疫系统与其他系统之间 的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和 时限，以保证机体免疫功能的稳定。,调节与疾病,免疫应答,正常,调节,异常,应答不力,应答过强,免疫缺陷,过激反应,自身稳定,剧烈的炎症反应,病毒扩散,一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用,第一节 免疫分子的免疫调节作用,B 细胞增殖形成生发中心,Tfh,一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用,第一节 免疫分子的免疫调节作用,正：,Ab：结合Ag，促吞噬细胞清除Ag，降低其对免疫细胞的刺激，Ab产生减少 特异性IgG：可与BCR竞争Ag，阻断Ag刺激B， Ab产生减少 受体交联：IC中Ag结合BCR，Fc与同一B细胞上FcRIIb结合，产生抑制,免疫应答产生的抗体可抑制体液免疫-抗体负反馈调节,负：,蛋白酪氨酸磷酸酶,独特型（idiotypes，Id） 不同B细胞克隆产生的抗体分子的V区不同，都具有具有免疫原性，通常把抗体V区独特的抗原决定簇称之为独特型 抗独特型（Anti-idiotype antibody，AId） Ab2，抗Ab1V区骨架区部分, 抑制B细胞克隆活化 Ab2，抗Ab1V区CDR部分，抗原内影像,（二） 独特型的调节作用,主要包括两方面： Ab1与Ab3（ 有相同独特型）：针对抗原的特异性应答。主要用于抗感染免疫。 Ab2可作为一种负反馈因素，对Ab1 的分泌起抑制作用，可中和去除体内Ab1（或相应的细胞克隆），用于防治自身免疫病。,（二） 独特型的调节作用,Ab2，抗Ab1V区部分，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像，诱导产生Ab3（与Ab1 有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答。 主要用于抗感染免疫，特别针对那些不宜直接对人体进行接种的病原体。,二、炎症因子分泌的反馈调节,TLR信号转导的反馈调节:,免疫系统必需启动相应的调节机制，对模式识别受体(PRR) 介导的固有免疫应答实施反馈调控。,TLR,相关信号转导,促炎症 细胞因子,全身性 疾病 甚至死亡,( LPS,内毒素休克 ),炎症反应 清除病原体,适度,过度,多种分子参与对TLR介导信号转导的抑制，引起持续免疫耐受。 IRAK-M：IL-1受体相关激酶，抑制蛋白激酶，阻止TLR信号转导； SOCS-l：细胞因子信号转导抑制因子，抑制TLR信号途径。,三、补体调节蛋白对补体效应的调节,1、正调控（促进免疫应答）： C3b、C4b和iC3b调理吞噬。 C3d、iC3b、C3dg及C3b可形成补体-Ag-Ab复合物，与B辅助受体中的CD21结合，促B活化。 APC膜表面CR1结合Ag-Ab-C3b，增强Ag提呈能力。,2、补体负调控,1).补体的自身调控(自限因素) ：补体激活中间产物极不稳定;C3 转化酶均极易衰变。 2).C1 抑制分子（C1INH）:使C1r 和C1s 失去酶解正常底物的能力。 3).抑制转化酶形成：衰变加速因子（DAF）、C4 结合蛋白（C4bp）抑制C3 转化酶;I 因子、H因子、膜辅助蛋白MCB抑制C5转化酶。 4).膜攻击复合物形成：C8 结合蛋白、膜溶解抑制物抑制MAC 形成。,1、免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分 蛋白酪氨酸激酶 (PTK)蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募并聚积到胞膜内侧，这依赖于受体或受体相关分子胞内段上的ITAM 和ITIM。 2、免疫细胞存在两类功能相反的受体 激活性受体 带有ITAM 招募PTK 启动激活信号的转导； 抑制性受体 带有ITIM 招募PTP 抑制激活信号的转导。,四、 免疫细胞受体介导的免疫调节,（一）、免疫细胞激活信号传导的调节,蛋白酪氨酸磷酸酶,（二）、各种免疫细胞的抑制性受体,1、 共刺激信号分子对T 细胞增殖的反馈调节 CTLA-4的抑制作用,2、B 细胞表面的FcRIIB,FcR-B 分子胞内段带有ITIM。抗抗体分子和抗原抗体复合物能使BCR 和Fc 受体同时被交联，实现反馈性抑制。 抗BCR IgG和Ag-Ab复合物：抗BCR IgG识别并结合B 细胞表面的抗原受体BCR；另一方面，通过其Fc 段结合B 细胞表面的Fc 受体（称为Fc(RII-B），由Fc(R-B引发抑制性信号，终止B 细胞的分化和进一步分泌抗体。,终止B 细胞的分化和进一步分泌抗体。,类风湿关节炎患者中由于存在病理性抗Fc 抗体，封闭了 IgG 分子上的 Fc段，使B 细胞表面的FcRII-B 得不到和相应配体结合的机会，造成抑制性信号通路不畅，引起自身抗体含量增高。,3、杀伤细胞 表面的KIR 和 CD94/NKG2A,NK 细胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受体胞内段都带有ITIM，分成三类： 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）:配体是HLA I 类抗原分子和非经典的HLA-G 分子； 杀伤细胞凝集素样受体（KLR）:CD94/NKG2A，主要识别由I 类分子HLA-E 及其提呈的肽段。 免疫球蛋白样转录体(ILT):配体是HLA I 类分子近膜端结构域（a3结构域)。 抑制性受体一旦被激活，由杀伤性（激活性）受体转导的信号失效， NK 细胞难以显示细胞毒性活性。,4、其他细胞的免疫调节作用,肥大细胞：FcRIIb是抑制性受体。,第二节 免疫细胞的调节作用,通过分泌CKs或直接接触调控免疫应答。 一、调节T 细胞的免疫调节作用 调节性T 细胞Treg有下调免疫应答、维持自身免疫耐受、抑制自身免疫病发生的作用。,Treg功能：免疫失能和免疫抑制。 免疫调节机制：,抑制常规T细胞的活化与增殖； 抑制效应T细胞分泌IL-2及其他CKs； 通过接触和分泌IL-10 和TGF-抑制其他免疫细胞； 穿孔素、颗粒酶介导效应T细胞或APC凋亡； 减弱共刺激信号和抑制抗原提呈，抑制T细胞,二、TH1 细胞和TH2 细胞的免疫调节作用,TH1 主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参与移植物排斥；分泌IFN-。 TH2 主要涉及B 细胞增殖、抗体产生和超敏反应 。分泌IL-4。,麻风病人体内TH2 大量增殖，产IL-4（IL-10）可阻止巨噬细胞活化，使其中的麻风杆菌长期滞留，病情难以控制。 应用IFN-，可抑制TH2 而上扬TH1，促使主宰细胞免疫的TH1 发挥功能。结果巨噬细胞内溶酶体酶被有效地激活，杀伤寄生于胞内的麻风杆菌。,Th17的免疫调节作用,Th17 分泌IL-21促Th17扩增。,第三节 其他形式的调节,一、抗原活化诱导的细胞死亡,（activation induced cell death, AICD） 是一种程序性主动死亡，即凋亡（apoptosis），对免疫应答的终止起调节作用。,激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡,活化诱导的细胞死亡及其临床意义,Fas 或FasL 基因发生突变后，对于不断受到自身抗原刺激的T 细胞克隆，反馈调节无效，增殖失控成为病理性自身反应性T 细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，产生大量自身抗体，呈现SLE 样的全身性反应。 Fas 和FasL的突变：自身免疫性淋巴细胞增殖综合征(ALPS)。ALPS 患儿也出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调