ACEI雷米普利.ppt

ACEI雷米普利（瑞泰） 防治心衰的临床循证,中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 杨跃进 教授 2019-11-15,心衰的流行病学和预后,发生率在 0.4% - 2% 随着年龄快速增长 很高的流行比率 - 1000万病人患有心衰 50%有心衰的病人在4年内死亡 50%有严重心衰的病人在1年内死亡,Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2019;22:1527-1560.,* 欧洲,* 中国,发生率0.9% -1. 2%,心衰 - 心血管事件链的最后阶段,危险因素 糖尿病 高血压,动脉粥样硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性 心力衰竭,心血管事件链是一系列以病生理为主线， 将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,心血管事件链,“,心脏疾病是一系列疾病延时间发展而成的统一体。它以危险因子为开端，经过急性心梗等事件，引发猝死或促进心功能衰竭，我认为我们不能将不同心血管疾病割裂开来对待.” Mandeep Mehra, M.D. Head of Cardiology University of Maryland Medical Center,“心力衰竭心脏病最后的大战场” E Braunwald ACC 2019,心脏病（任何）,高血压 糖尿病.高血脂 家族史 Cardiotoxins,无症状的左室功能不全 Systolic / Diastolic,静止时显著的症状， 无论是否得到治疗,呼吸困难, 疲乏 运动耐受性降低,心衰的分期及临床特征,A,B,C,D,AHA / ACC HF guidelines 2019,（有危险因素，无病理变化）,（有病理变化，无症状）,（症状性心衰）,（终末期）,心衰相关危险因素：Framingham心脏研究,高血压,心肌梗塞,心绞痛,糖尿病,左室肥厚,心脏瓣膜疾病,男性 女性,HF相对危险性,0 2 4 6 8 10,Wilson PWF. Am J Cardiol. 2019;80(9B):3J-8J.,心衰危险因素,高血压是 心衰最主要的危险因子 使心衰危险增加3倍 (AHA 2019) 75% 的心衰患者曾患高血压 (AHA 2019) 约 65% 的心衰由冠状动脉疾病引起。 35% 由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起 (Chobanian et al. 2019) 年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖,异常的血管收缩,激活SNS, 醛固酮, 血管加压素,肌细胞增生,血管 平滑肌增生, 胶原,重构, PAI-1/ 血栓形成,血小板聚集,超氧化产物, 内皮素,Ang II,RAS系统和血管紧张素II在心衰形成中的有害作用,Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.,心肌梗死,ACEI 醛固酮受体拮抗剂,左室重构,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左室肥厚,血管内皮功能不全 微小血管病,冠状动脉疾病,心力衰竭,死亡,终末期微小血管 肾病,SAVE TRACE AIRE EPHESUS,CONSENSUS SOLVD RALES,HOPE,HOPE,HOPE,ACEI及醛固酮拮抗剂在心衰形成中 的保护作用及循证,心脏疾病 无症状/无症状的 左室功能不全,HF 高危因素 无心脏疾病 无症状,难以控制的 心衰症状,当前有心衰症状,ACEI对心衰各期均有防治的证据,A,B,C,D,AHA / ACC HF guidelines 2019,ACEI,ACE-i 阻滞剂,ACE-i 阻滞剂 利尿剂 / 洋地黄,ACE-i 阻滞剂 利尿剂 / 洋地黄 辅助器械 心脏移植,治疗心衰的目标,存活率 生活质量 运动能力 神经激素的改变？ CHF的进展 症状 发病率,ACEI治疗心衰的临床效果,改善症状 减少左室重构 / 疾病进展 减少住院治疗 提高生存率 抑制神经内分泌激活,瑞泰大规模临床研究,抗高血压: CARE 研究： 上市后降压疗效研究 心脏保护： RACE 研究: LVH vs 阻滞剂 HYCAR 研究: LVH AIRE & AIREX研究：AMI APRES研究: 血管重建术后的心血管事件发生,肾脏保护： REIN 研究: 非糖尿病肾病 MICRO-HOPE 研究：1型，2型糖尿病肾病 ACEI-II 研究： 2型糖尿病肾病，严格控制血压 AASK研究:高血压肾病患者,肾脏终点 预防心血管事件: HOPE 研究：预防CVD事件，vs 维生素E 血管保护: SECURE 研究：抗动脉粥样硬化, vs 维生素E,瑞泰大规模临床研究,AIRE & AIREX 研究 瑞泰 (Tritace)显著降低心梗患者死亡率，延长心梗患者5年存活率,目的 AMI伴心衰患者瑞泰治疗对总死亡率的疗效（存活率） 方法 AMI伴临床心衰患者 2019例,瑞泰 - AIRE 研究,The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study 雷米普利急性心梗疗效研究,The AIRE Study Investigators. Lancet 1993; 342:821-828,试验设计：国际多中心随机双盲安慰剂对照试验 剂量：瑞泰初始剂量2.5mg bid，逐渐增加至维持剂量5mg bid 观察时间：AMI后 3-10天开始用药，随访 6- 48 个月，平均15 个月。,瑞泰 - AIRE 研究,终点 主要终点：各种原因所致死亡率 次要终点：死亡，严重顽固性心衰，再梗塞，卒中(心梗后的第一有效事件),瑞泰总死亡率 27%，p=0.002,瑞泰显著降低心梗患者死亡率,12,18,治疗的获益在用药后30天即可显现; 并在各个亚组中保持一致,瑞泰组获益极早显现?,瑞泰 - AIRE 研究,其他试验结果 瑞泰显著减少次要终点，即严重进行性的心衰，再梗塞，脑卒中或死亡 19% (p=0.008)。 研究结论 “ AMI后伴心衰的患者29天给予瑞泰治疗，可降低死亡率27，且尽快显效。”,瑞泰 - AIREX 研究,The AIRE Extension (AIREX) Study AIRE延伸研究 研究目的 通过核实 AIRE 研究中患者的生存情况，评价瑞泰对生存率的长期影响 (AIRE结束后3年) 研究方法 病人：入组 AIRE研究的 603例英国患者 观察时间：平均随访 59个月,AS. Hall AS - Lancet 2019;349:1493-97,AIREX研究：瑞泰显著延长心梗患者存活率,0,0,60,70,80,90,100,1,%,c,u,m,u,l,a,t,i,v,e,s,u,r,v,i,v,i,a,l,2,Time from randomisation (years),Relative risk reduction 36%,Ramipril,Placebo,3,4,5,Lancet 2019; 349: 1493-1497,n=603,P=0.002,对AMI有临床心衰证据患者，瑞泰治疗有长期效益,研究结果： 瑞泰治疗组相对危险性减少 36% , 绝对危险性减少11.4% 即每治疗1000例病人减少114例患者死亡,相对危险减少 36% (95% CI, 15-32%) P=0.002,瑞泰显著延长心梗后患者的5年存活率,结论和建议,对AMI伴心衰者，给予瑞泰治疗 具有长期的效益 上述病人应长期治疗，除非不能 耐受,瑞泰每治疗1000例患者挽救病人数 与其他ACEI比较,AIRE 瑞泰,GISSI-3 赖诺普利,ISIS-4 卡托普利,SAVE 卡托普利,AIRE 瑞泰,TRACE 群多普利,AIREX 瑞泰,30天 n=2019,6周 n=19,394,5周 n=58,050,12月 n=2,231,26月 n=2,606,59月 n=603,15月 n=2019,瑞泰 -AIRE&AIREX 研究,瑞泰 - AIRE & AIREX 研究小结,以 ACEI可提高心梗后心衰患者的生存率 AIRE 研究结果显示，与安慰剂组比较，瑞泰治疗组可降低死亡率达 27。瑞泰治疗获益在 30天后即得以体现。 AIREX 研究结果显示，瑞泰治疗组可延长心梗患者 5年生存率。与安慰剂组比较，瑞泰治疗组可降低死亡率达 36,瑞泰 : HOPE 研究,The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study 心脏后果预防评估研究 目的: 评价瑞泰和/或维生素 E能否预防老年高危患者的相关心血管事件 剂量: 瑞泰10mg/日 ,由起始剂量2.5mg开始,逐步滴定至目标剂量 维生素E 400 IU/日及相应安慰剂,HOPE Investigators.N Engl J Med Lancet 2000;342:145-53,入选病人 9,541 例老年患者，年龄 55岁 有既往的心脏事件, 如MI, UAP, CABG/PTCA (86%入组患者) 外周血管病(20%) 既往的中风病史(5-10%) 有发展至 MI 或中风的高危因素 糖尿病伴一个心血管危险因素如高血压，高胆固醇，吸烟或微蛋白尿(38%),HOPE 研究入选病人,试验设计 国际(19个国家)，多中心(269个中心) 前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照试验 22 阶乘设计 观察设计 患者平均6个月随访一次 共随访4.5年,HOPE 研究设计,随机，双盲，22阶乘设计,雷米普利 (+,-)维生素 E(+,-) 雷米普利 + 维生素E 1/4 雷米普利 + 维生素E-安慰剂 1/4 维生素E + 雷米普利-安慰剂 1/4 维生素E安慰剂 + 雷米普利-安慰剂 1/4,患者随机分组情况,S.Yusuf, et al NEJM 2000;342:145-153,HOPE研究入选患者一般资料, 平均年龄： 66 岁 血压： 139+20/79+11mmHg 体重指数： 28 kg/m 女性： 26.7% 吸烟： 14.2% 高血压(已控制)： 46.5% 微量白蛋白尿： 21% 总胆固醇增高： 65.9%,9,297 例被随机分组患者：,患者病史 各种心血管病: 80.6% 既往心梗: 52.8% 稳定性心绞痛: 54.9% 既往 CABG: 25.6% 既往 PTCA: 17.9% 卒中/TIA: 10.8% 外周血管病/肢体血压异常: 43.4% ECG显示左室肥厚: 8.4% 糖尿病: 38.4%,患者人群疾病史,主要终点 心肌梗塞，中风或心血管死亡的发生率 次要终点 因UAP(不稳定心绞痛) 住院 血管重建术(PTCA/CABG) 颈动脉内膜切除术 外周血管重建术 发展到充血性心力衰竭,HOPE 研究终点设定,主要终点发生率及任何原因死亡,减少主要终点事件危险性,(所有的差异 p0.001),HOPE 研究主要终点结果,J.Bosch, et al BMJ 2019 324:1-5,瑞泰显著减少各种类型的中风,相对危险性降低= 33% (50%-90%) P0.0074,HOPE investigators Lancet 2000;355:253-259,瑞泰显著减少糖尿病高危患者中风33%,AHA中风委员会指南推荐，预防 高危糖尿病患者发生中风的ACEI,AHA Scientific Statement Circulation. 2019;103:163,美国心脏协会中风指导委员会的综述报告指出:,对于高血压的糖尿病患者需要控制血压，对于具有高危因素的糖尿病患者需要使用ACEI雷米普利进行预防中风!,AHA 唯一推荐的ACEI 瑞泰预防糖尿病患者中风,瑞泰 : HOPE 研究,次要终点发生率,瑞泰 :HOPE 研究,其它终点事件发生率,HOPE 研究：血压变化情况 (mmHg),瑞泰 : HOPE 研究 瑞泰10mg降低高危患者 心血管危险的作用，超越了降压作用之外,瑞泰 :HOPE 研究 瑞泰10mg 降低高危患者心血管危险的作用，与患者基础血压值无关,*P0.05. NS=No significant difference in reduction between BP groups Bosch J et al. BMJ 2019;324:699-702,129,中风相对危险性的下降(%),25%,50%,130-139,140,0%,n=2872,n=2712,n=3710,29% *,32% *,35% *,将预防性治疗仅局限于高危人群中的高血压患者是一个错误!,NS,与安慰剂相比，雷米普利治疗显著降低了下列疾病的发生率： 心血管疾病死亡 p0.001 心肌梗塞 p0.001 脑卒中 p0.001 冠脉重建术 p=0.002 心跳骤停 p=0.02,HOPE研究结论,与安慰剂相比，雷米普利治疗显著降低了下列疾病的发生率： 心力衰竭 p0.001 心绞痛恶化 p=0.004 糖尿病并发症 p=0.03 新发糖尿病 p0.001 减缓血管病变的进展 p=0.028 与单纯Vit E治疗组比较,也有显著降低,HOPE研究结论,亚组分析显示,下列人群均有从瑞泰的治疗受益:,男性或女性； 年龄 65 岁 高血压或正常血压 有或无糖尿病 有或无微量蛋白尿,有或无心血管病 有或无冠心病 有或无心肌梗死病史 有或无周围血管病,HOPE研究结论,在广大的高危患者群体中，使用雷米普利治疗的益处是持续的且是附加在其它有效治疗之上。 仅观察到较安慰剂高5%的咳嗽发生率 通过5年观察，发现维生素E对于心血管事件的作用是中性的,HOPE研究结论,Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE) Study,Arnold JM, Yusuf S, et al Circulation. 2019;107:1284-1290.,HOPE研究: HF的发展与病人基线特征没有关联,Coronary artery disease Microalbuminuria Diuretic LV hypertrophy Age* Diabetes Total-C 5.2 mmol/L (no treatment) CABG Stroke/TIA No ramipril Peripheral vascular disease Body mass index Heart rate Pulse pressure,*10-yr difference 4-unit difference 10-beat difference 10-mm Hg difference,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0,Risk ratio,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,HOPE研究: HF 的发展与年龄和体重的增长有关,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,Rate of developing heart failure (%),Years 72,Quartiles,20 15 10 5 0,20 15 10 5 0,AGE,Body mass index,P 0.0001,P 0.0014,kg/m2 31,Quartiles,HOPE研究: HF的发展与血压、脉压和心率有关,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,Quartiles (bpm),Quartiles (mm Hg),Quartiles (mm Hg),Rate of developing heart failure (%),Systolic BP,P 0.0001,P 0.0001,Pulse pressure,P 0.002,Heart rate,Rate of developing heart failure (%),151,71,77,20 15 10 5 0,20 15 10 5 0,15 10 5 0,HOPE研究: 有HF和无HF不同的预后,Rate of death after heart failure development,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,Proportion of patients dying,Days since heart failure (or day 1251*),HF,No HF,*Median time to development of HF,4.01-fold increase in risk of death P 0.0001,Baseline 100 200 300 400 500,0.15 0.10 0.05 0.0,HOPE研究: 瑞泰预防HF的发展,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,Proportion of patients developing heart failure,0.15 0.10 0.05 0.0,23% Risk reduction P 0.0001,Days of follow-up,0 500 1000 1500,Ramipril,Placebo,HOPE研究：对所有HF结果瑞泰的益处是一致的,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,All heart failure 11.5 9.0 0.77 (0.68-0.87) 0.0001 ACEI for HF* 7.0 5.2 0.72 (0.61-0.85) 0.0001 HF hospitalisation* 3.5 3.0 0.87 (0.69-1.09) Fatal HF* 0.6 0.5 0.88 (0.51-1.53) HF signs and symptoms 2.6 2.5 0.95 (0.74-1.23),CV death plus all HF 17.4 13.4 0.76 (0.69-0.84) 0.0001,CI = confidence interval *All patients with this outcome are included Excludes patients who had ACEI, HF hospitalisation, or fatal HF,Placebo, (%) (n = 4652),Ramipril, (%) (n = 4645),Relative risk (95% CI),P,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,HOPE研究: 无论患者有或无MI，瑞泰都能预防HF,Patients with in-study MI,Patients free from MI,*Median time to MI,Proportion of patients developing heart failure,Days since MI,Ramipril (n = 435),Placebo (n = 547),Placebo (n = 4105),Ramipril (n = 4210),Days since day 710*,0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00,0 100 200 300 400 500,0 100 200 300 400 500,22% risk reduction P = 0.023,13% risk reduction P = 0.32,HOPE研究: Benefit of ramipril in patients with and without risk factors for HF,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290.,Age (yrs) 0.40 317 (13.2%) 243 (10.2%) 0.40 86 (37.6%) 65 (33.9%),Total 534 (11.5%) 417 (9.0%),0.920 0.024 0.948 0.648 0.500 0.640 0.479 0.202 0.318,Placebo n(%),Ramipril n(%),RR (95% CI),Test of interaction (P value),Ramipril better,Placebo better,0.5 1.0 1.5,HOPE: 基线药物的使用与瑞泰预防HF无关,Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107: