北京大学中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗.ppt

脓毒症和多器官功能障碍 综合征的发病机制及治疗,盛 志 勇 全军烧伤研究所 解放军三零四医院,脓毒症是由于,微生物侵入人体而引致的具有 损伤性的激烈全身反应 的一组临床症状,严重脓毒症 脓毒性休克 MODS MSOF,美国统计,每年计有约750,000例脓毒症（每1000 人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为21000，年治疗费为167亿美元。 每年估计200,000人死于脓毒症 欧洲 每年估计150,000死于脓毒症,脓毒症与其它严重病症的比较,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 (In Press).,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,Mortality of Severe Sepsis,AIDS*,Severe Sepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,我国缺乏统计,由于人口较美国高5倍 推算每年可能有300万例脓毒症 病死率39%50%,严重脓毒症、MODS,是人类健康和经济的重大挑战 已成为非心脏病死亡的主要原因,2002年巴塞罗那会议呼吁,全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。,由于1991年所商订的诊断指标过于“敏感”，特异性太差。2001年在华盛顿召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代表欧美各学会29名代表参加。目标为： 1、商讨当时脓毒症及有关病情定义 的不足之处 2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标 3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、可靠性以及临床实用性,脓毒症的临床表现,* 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼 吸增快、 白细胞数异常 * 炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高正常值2SD * 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧 摄取率低下 * 代谢指标：胰岛素需要量提高 * 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低 * 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小 板数减少或其他凝血异常，高 胆红素血症,“诊断标准”不是“金标准”,仅是临床医生在作出治疗 决心时作为参考,革兰阴性杆菌产生的脂多糖（内毒素）被认为是导致脓毒症的主要媒介。,金黄色葡萄球菌感染发生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）已占50%90%。,烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁,革兰阳性球菌的毒性 产物也能导致脓毒症,金黄色葡萄球菌产的致病组分,中毒性休克综合征毒素（TSST1） 肠毒素B（SEB）超抗原 细胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、A蛋白 胞外酶血浆凝固酶、透明质酸酶、溶 脂酶,链球菌致病的组分,链球菌化脓性外毒素A(SPEA) 链球菌促丝裂外毒素Z(SMEZ),LPS TNF IL-1,IL-6 IL-8 IL-18,SEB,IFN-、 TNF-、NO等,炎症反应失控,休克、 MODS,死亡,T细胞,Mon/M,IFN-,SEB单抗,SEB单抗,肽聚糖磷壁酸,细菌内毒素与外毒素 有很强的协同作用 可使各自的致死量降低100倍,动物实验：,严重烫伤、腹腔感染后6-24小时 肝、肺小肠组织HMGB-1表达 持续至伤后72小时 局部组织HMGB-1诱生与LPS介导器 官功能损害关系密切,小鼠腹腔注射重组 HMGB-1脓毒症表现 大剂量攻击死亡,严重腹腔感染后给予正丁酸钠 （HMGB-1抑制剂） 降低动物脓毒症1-6天的死亡率,由于发现众多促炎细胞因子， 兴起寻觅和合成中和或消除细胞 因子拮抗剂的研究。 但是动物实验有效，临床试 用均告失败。,已试用的治疗方法大致分类,细菌产物调节剂 抗内毒素，杀菌通透性增强蛋白(BPI) 抗细胞因子 IL-1ra，抗TNF，sTNFr等 抗炎症药物 糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂 抗凝血剂 重组人活化蛋白C，AT，尿激酶，肝素 重组人组织型纤维溶酶原激活剂 其他 NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶 受体拮抗剂等等。,虽然已投入了巨量的基础 和临床研究，但其发病机制仍 未完全阐明治疗仍感棘手。,临床试用失败可能原因,* 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子 * 治疗同时消除了炎症反应的有益效应 * 动物模型与人脓毒症真实情况不符 * 疾病不统一性；病人背景不一 * 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成 * 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一 * 人体反应不可能划一 *不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱 * 发现晚期因子，如HMGB-1,上世纪90年代初后陆续发现 抗炎症细胞因子,IL，IL10，IL13， TGF 可溶性受体,Bone假说示意图,促炎机制,抗炎机制,脓毒症,正常状态,SIRS状态,CARS状态,MARS状态,代偿性抗炎反应综合征 COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME （ CARS ）,强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应,混合性抗炎反应综合征 MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME (MARS),促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应，但二者之间不能取得平衡。,免疫失协调 IMMUNOLOGIC DISSONANCE,促炎与抗炎介质之间失去平衡 持续的剧烈的炎症反应 免疫抑制，继发感染 炎症与免疫抑制反复交叉表现,最近研究认为对治疗脓毒症 具有重大影响的病生变化,先天性免疫系统功能紊乱 血管内皮细胞反应失常,先天性免疫系统 中性粒细胞 巨噬单核细胞 淋巴细胞 功能紊乱的证据,中性粒细胞凋亡降低 持续炎症,C5a大量产生 中性粒细胞功能,2019/10/11,中医内科学,2019/10/11,中医内科学,2019/10/11,中医内科学,A：35%96%TBSA（N=11）,B：7%30%TBSA（N=22）,C：正常对照（N=22）,烧伤病人与正常人PMN化学发光强度比较,时间 ( 分 ),时间（分）,2019/10/11,中医内科学,脓毒症,无脓毒症,无脓毒症,发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较,机体在感染和创伤刺激下，不仅释放促炎介质，同时也反馈性释放内源性抗炎介质（IL-4、IL-10、TGF）,“ 免疫抑制 ”,IL-10,CD14+ 单核细胞 HLA-DR,Thierry Fumeaux，2002,免疫功能,感染易感性,单核细胞HLA-DR的意义,THC,细 菌,吞噬,抗原处理,抗原提呈,HLA-DR,TCR,抗原多肽,单核细胞/巨噬细胞,B细胞,T细胞,单核/巨噬细胞,活,化,CD14+单核细胞 HLA-DR 30%,CD14+单核细胞HLA-DR30%,死亡率,持续时间5天,81%,持续2天,58%,无或短时间存在,19%,Volk HD, 1996,“ Immune Suppression ”,组别 烧伤面积 病例数 特重烧伤组 51%95%(III20%) 16 重度烧伤组 31%50%(11%III20%) 13 中度烧伤组 11%30%( III10%) 10 轻度烧伤组 10% (III=0) 15 正常对照组 0 10 烧伤分度按1970年全国烧伤会议标准,观察病例分组,烧伤后外周血单核细胞HLA-DR表达率,3 7 14 28 49,特重烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化,重度烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化,烧伤脓毒症病人IL-6、IL-10、HLA-DR的变化,淋巴细胞凋亡,近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于行使特异性免疫功能的免疫细胞，如B淋巴细胞、CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特异性免疫功能抑制。 目前认为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：TNF、FasL、颗粒酶和糖皮质激素。 高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，所谓 “促炎 / 抗炎介质平衡” 假说迄今并没有充分的证据支持。,免疫麻痹形成示意图,淋巴细胞广泛凋亡 免疫功能低下,烧伤MOF病例脾脏,淋巴细胞 脾小体消失 白髓萎缩,MOF病例脾脏,巨噬细胞增生 淋巴细胞减少,胸 腺,光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象，即所谓“皮髓倒置”； 电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的凋亡小体。 TUNEL标记：显示凋亡细胞数目明显增多。,大鼠酵母多糖模型胸腺,皮质淋巴细胞凋亡，数减少。,小鼠酵母多糖模型胸腺,淋巴细胞凋亡，数,大鼠MOF早期胸腺TUNEL,大鼠酵母多糖模型胸腺,电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体,脾 脏,光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩； 电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡的淋巴细胞。 TUNEL：示白髓及脾窦内有较多着棕黄色的凋亡细胞。,大鼠酵母多糖模型脾脏,淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。 功能,大鼠酵母多糖脾脏TUNEL,小鼠酵母多糖模型脾脏,吞噬凋亡小体,小鼠烧伤脓毒症脾脏,巨噬细胞吞噬凋亡小体 淋巴细胞凋亡,兔肠部分缺血再灌注损伤 外周血淋巴细胞凋亡,大面积重度烧伤经常发生 低血容量休克,68例MODS病例中 30.8%发生临床休克,低容量性休克时血液重新分布,肠道血供应显著减少,烧伤休克经复苏 内脏血供恢复滞后于 身体其他各部分,利用CO2张力计监测 胃(肠)粘膜pHi 表达肠粘膜DO2,8例烧伤病人的一般资料,年龄：2746岁(中位34.67.9) 烧伤面积：5090%TBSA (中位65.317.4%) 0烧伤面积：2575%TBSA (中位3.518.9%), 干扰素可以提高CD+ 单核细胞HLADR 胸腺肽也具有同样治疗作用,Th1,IFN-,LT,巨噬细胞(增强杀菌能力),+,+,嗜中性细胞(增强杀菌能力),IL-2,+,调节CD4+/CD8+比例,(增强机体免疫水平),胸腺肽,胸腺肽具有直接抑制 caspase的作用 遏制淋巴细胞凋亡,血管内皮细胞,人体约有1013 全重1千克 覆盖面积40007000,血管内皮细胞的功能,覆盖血管内壁 调节血管舒缩紧张度 调节细胞间和营养交换 维持血液流体性 参与局部促炎和抗炎介质的平衡 参与新血管的形成 经历细胞凋亡,病原体侵入组织时,血管内皮细胞,释放炎性介质 动员白细胞，促进粘附 促进凝血以局限感染 提高渗透性 改变血管舒缩紧张度,LPS，外毒素等 M TNF，IL-1，IL-6 组织因子 选择蛋白 ICAM VCAM 内皮细胞 血小板 WBC聚集 因子VIII 蛋白酶 因子V 血栓调节 蛋白 内皮细胞损伤 凝血酶 APC 纤维蛋白 PAI-1 微血栓,_,2019/10/11,中医内科学,人 . 腹部外伤-腹腔脓肿-MODS 肺泡隔血管微血栓(纤维蛋白染色),2019/10/11,中医内科学,大鼠 . 酵母多糖腹腔注射致MODS 肺泡隔小血管微血栓,2019/10/11,中医内科学,家兔 . 失血休克+饲菌致MODS 肺泡隔小血管微血栓,当前抗凝研究状况,肝素：经典方法，多数持肯定态度，缺乏严格对照 AT-：有效，缺乏统计学，新近三期研究持否定 重组人类活化蛋白C（ APC）：11个国家1690例研 究显示能使脓毒症28天死亡率降低6%。 血小板活化因子乙酰水解酶（pafase)、TFPI、重组 线虫抗凝蛋白（rNAPc2)：在研究中，无确切结果,严重脓毒症时可用,活化C蛋白 (Activated protein c) (Drotrecogin alfaactivated) 24/g/kg/h 96h 低分子肝素 (可赛) 4080mg/d 尿激酶 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPH),活化蛋白（APC）,抑制凝血因子Va和a的功能 抑制单核细胞产生TNF-a，IL-1，IL-6 减少中性粒细胞与内皮细胞粘附 增强纤维蛋白溶解活性 用药后 D二聚体降低 IL-6降低,脓毒症,细胞因子,细胞凋亡,促炎细胞因子 IL-1,IL-6,TNF,抗炎细胞因子 IL-10,TNF-R1,淋巴细胞 胸腺、脾、骨髓 肠 组 织,粒细胞,休克 细胞凋亡,免 疫 抑 制,继 发 感 染,氧自由基 实质性器官坏死 肺、肝,细菌内毒素移位,MODS,MOF,恢复,恢复,死亡,依赖于脓毒症打击 的严重程度,内毒素、外毒素、其他细菌组分,内皮细胞,中性白细胞,单核细胞,细胞因子,氧自由基,脂质介质,生物喋呤,补体,组织因子 PAI-1 促凝血效应,脓毒症与多器官功能障碍,凝血紊乱,体温升高,血管扩张,毛细血管渗透,微循环梗阻,循环不稳定,趋化溶酶体酶,iNOS,如已有中毒性休克表现：,、液体复苏。指标： 中心静脉压：812Hg 平均动脉压65 Hg 尿量0.5mlkg1hr1 中心静脉或混合静脉氧饱和度70% 、如6小时未能达到以上指标 输红细胞使血球压积30% 和或输去甲肾上腺素,严重脓毒症一旦形成， 治疗仍甚棘手，因此预防重 于治疗。,严重烧伤诱发一系 列剧烈的病理生理过程， 极易并发脓毒症,MODS发病机制中二次打击现象,第一次打击 SIRS或 脓毒症 烧伤 组织缺血 重灌流 炎性细胞 内毒素移位 激活,MODS发病机制中二次打击现象,第二次打击 感染 MODS 内毒素血症 坏死组织存留 全身炎症反应 预激的炎性细胞 加剧、失控 进一步激活 免疫失协调,首先是妥善防治休克,及时、快速、充分纠正 低血容量 尽快恢复肠道血供应 减轻氧自由基损伤,肠道是脓毒症发病机制中的重要环节，既是易损器官，又是始动器官,肠道屏障功能紊乱内毒素血症 肠道缺血末梢循环淋巴细胞凋亡 动力障碍、慢性炎症内毒素移位、胃内容物误吸脓毒症、肺损伤,恢复肠血供应,目前应用山莨菪碱 可用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱 carbachol） 血管紧张素肽拮抗剂,代谢支持,总热量计算公式 KJ/ d =4184体表面积()104.6烧伤面积() Kcald1000体表面积()25 烧伤面积() （体表面积身高(m) 0.6 1.5） （第三军医大学全军烧伤研究所）,代谢支持,及早开始经口营养 有助于恢复肠道血供（sNOS活性） 减轻肠粘膜再灌流损伤 降低血内毒素水平 促进肠粘膜生长、更新、分泌 降低高代谢率 削弱、阻滞内毒素炎性介质肠粘膜损伤,代谢支持,补充谷氨酰胺 是肠粘膜细胞、淋巴细胞的能源物质 维护分泌sIgA的功能 增加肝脏和其他组织的谷胱甘肽含量，减轻氧自由基损伤,代谢支持,补充精氨酸 防止烧伤后hs比值下降 使CD4细胞增加，提高CD4 CD8比值 提高淋巴细胞对PHA和ConA的反应性,及早切除三度伤面 消除烧伤毒素的有害作用 去除感染发源地 降低粘附分子上调,保护支持内脏功能,心脏 西地兰0.4mg(第一24小时内给1.2mg 达到饱和量后每日0.4mg ) 低血压可给予多巴胺25g/kg min 肺 既是靶器官又是始动器官 及时气管切开、及时机械通气 保护性通气策略： 潮气量：67ml/kg PEEP：1015c