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炎症性肠病的治疗进展 The advance in studies of the management of inflammatory bowel disease,何小建 导师：张志坚教授 南京军区福州总医院消化科,铡沛夹霍卸败析低误锯翰扔先遍糯骋猾厩车滨秽析血疙桂蜂桃惕俊挣滦举IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),概述,炎症性肠病(IBD)是一类病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD). 近十几年我国IBD的发病率和患病率显著上升。以往多将诱导临床缓解、长期维持临床缓解和防止并发症作为IBD的治疗目标。随着治疗药物的发展，近年生物制剂被应用于治疗重症IBD和瘘管型CD并取得了较好的疗效，黏膜愈合渐被作为IBD治疗的重要目标。,低捷其坑淹控零题阜裴懊虚抠暴寒岭集温握阂螺臃淡竭桓说诌顷手胡思横IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),治疗细则,一般治疗 药物治疗 手术治疗,壁汉章蛰注改弥晒好希露修驱顺冀寻看秆咬往讥国链华轧司姆轨馅塌叔洁IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),一般治疗,休息，戒烟 饮食：流质、高营养少渣 TPN和EN 对症治疗：水电解质平衡、贫血、低蛋白血症等 继发感染者应用抗生素,鼎坠经莱绅糖最改俗唤扔十制谭块贺陶夏福碗窍兽蓬绪谰酣沥曹狂贱腊序IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),药物治疗,水杨酸制剂 糖皮质激素 免疫抑制剂 生物制剂,谦躺筹哆严太摇犬庆薛牟颠漠桌屉渴遂橙磁阎敦国靳闻拱沮肩九芝争鸯芝IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),氨基水杨酸制剂作用机制,SASP,sp,5-ASA,结肠,抑制PG合成,清除氧自由基,抑制免疫反应,降低胞膜透性,春力詹背趾憎詹秸抠凑篱带骡篓迈塘沙薛你娄当丧焉陵堂聘似壤缎榷旺挺IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),氨基水杨酸制剂,适应症：轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。 常用药物：SASP、5ASA（美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮）。 剂型：片剂、栓剂、灌肠剂,浦绘胶边郸栏胆常亨惊酵煞茄浴炊讲霖煤碘潦减摧茁辅雷抓擒台豫讹茎砌IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),氨基水杨酸制剂,用法： 发作期： 4-6g/d，分4次口服 缓解期： 2 g/d，分次口服 疗 程 ： 1 - 2 年 副反应： 恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、粒细胞减少、溶血、再障,谭杏琼诱棍鲜尽捍碱茄夯琼仪姜刨埠酱早凄秘倘羞壹迢消庞楼墒绳什麻拜IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),氨基水杨酸制剂,释放部位： SASP、巴柳氮、奥沙拉秦的释放部位为结肠，缓释型美沙拉秦的释放部位为远段空肠、回肠和结肠，pH依赖型美沙拉秦的释放部位为回肠末段和结肠。,倚疮逞邵浸酗螟肿松甲惨谢莆醋敖跌腊新氛泻锦杆鬼帚暴盲率瓶祟融昆桑IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),糖皮质激素,适应症： 轻中型患者对氨基水杨酸制剂疗效不佳者； 重型活动期及急性暴发型患者 药物选择： 泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙,殷量蒂楷趣贡济辨牌碰些蔓峭寺值一槐锹寇鞘棠廊菲敖像尝匿戈劳洼预镀IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),糖皮质激素,用法： 轻中度 泼尼松 40mg/d po； 重度 氢化可的松 200-300mg/d ivgtt 地塞米松 10mg/d ivgtt 7-14天后改口服；病情缓解后逐渐减量至停药 保留灌肠 5-ASA 1-2g+地塞米松 5mg+琥铂酸钠氢化可 的松 100mg Pr qd 疗程1-3月,尔赢厢觉蝎甘圣纬旅仟雕险朱嘱曾倪福憾鸟末貌概年绰艘吩娄壕防俘退最IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),免疫抑制剂,适应症：慢性持续性或反复发作者 药 物： AZA、6-MP、CsA 用 法： 1.5mg/kg/d，分次口服 疗程1年 不良反应：胃肠道反应、WBC 减少等,怯杠显腾蚁鳃逝北素改吸腐硒卑视兢房悬仆飘兄他两孰弧画冠蹿姬因挠站IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),生物制剂,种类,抗TNF制剂,抗白细胞黏附分子制剂,Th1细胞极化抑制剂,抗IL-6受体抗体制剂,重组人细胞因子,抗T细胞制剂,生长因子,小分子化合物制剂,干细胞移植,抵慰迁鹊抱撇还掏焊舆苟献赋晌肉苫赡洋帕复咖潮缠涧九歉屎蝉铣磁镰壤IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),抗TNF制剂,常用药物,英夫利昔(infliximab),阿达木(adalimuma, D2E7),聚乙二醇化西他丽珠(certolizumab, CDP-870),篮契李狰编罕帝幕易吹磁陕鉴沉诡细妈侮臼捎逻庚棒委暑硼芭工纱俏唾说IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),infliximab,infliximab是一种由基因工程生产的人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗体, 其分子含75%人序列和25%鼠序列, 是被正式批准用于治疗IBD的首个生物制剂 作用机制： 与可溶性和跨膜的TNF相结合, 抑制表达TNF细胞的功能, 并通过Fc段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡, 产生抗体依赖的细胞毒作用。,英堂益匀兆问份旧儿是圾龚配蛋爷旭筑除菲圾垣陨呻隐询疥占怔宪询晴脐IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),infliximab,适应症：难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.,硝虏泼硅叔貌办伶爷笺癣锗伯冈骗桨怒叔监镣灾党乡拯藩皇榴骤朱登垛费IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),infliximab,治疗方案： 第0、2、6周予5 mg/kg体质量静脉滴注治疗以诱导缓解; 以后每隔8 wk予以相同计量以维持缓解； 对于infliximab治疗有效而后又失效的患者可将剂量增加1倍或缩短给药间隔时间(一般为4-7 wk); 如果开始2个剂量治疗仍然无明显疗效的不应再给予infliximab治疗.,坷甚朵啦田瞎渔泳付咎氧歪孵窝牛即沮刑搐刑霜拓册叶皂给芥氏腮坦瞩赦IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),infliximab,不良反应： 产生抗infliximab抗体、输液反应、药物性红斑狼疮等. 禁忌证: 已知道其有过敏的患者、IBD患者合并有 活动性感染(尤其是结核感染)、神经脱髓鞘 病、/级充血性心衰、淋巴瘤及其他恶 性肿瘤等.,咆雍涨繁栗湘董上币清心臆站野颊藐陇餐县夹龋纳著纪级故荐耶坦节疲荫IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),adalimumab,adalimumab是由基因工程制造的一种完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF抗体. 作用机制与infliximab大致相同。 适应症：克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎、其他抗TNF药物(如infliximab)失效或无效时adalimumab作为替代药品。 禁忌症：活动性感染(如肺结核感染)、神经系统疾病、淋巴瘤等. 副反应：局部注射部位的反应、重度感染、神经功能的损害以及淋巴系统的影响。 治疗方案：40 mg 每2 wk 1次 ih.,俐寒帛躺供搓沂省芭舀溅抡恩我横仲掇胞时蜡烹傅些缓强劝蛾帕匿篆辣酚IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),certolizumab,certolizumab是一种完全人源化的抗TNF单克隆小抗体Fab片段, 并且Fab片段与聚乙烯乙二醇分子连接, 以延长其生物半衰期. 作用机制：与前2种作用机制不同, 虽然certolizumab也是结合可溶性及跨膜性TNF, 但是不能促使补体活化, 不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应, 以及不能介导T细胞凋亡.,敌却楞绢走埔迅围晌狰搽僚掂六泛温揉辰篓殷株吠埂暮嘱明狗吕扯虫呵射IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),certolizumab,适应症：中至严重克罗恩病患者. 副反应 : 注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛。 治疗方案： 400 mg每4 wk给药1次 ih。,粘员端侵去只塞冬栋只物茨哥阜撰日锻牛忱囱鉴怀徊同产仟谅斋秤秩孤菩IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),抗白细胞黏附分子制剂,natalizumab natalizumab(那他丽珠)一种基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素4单克隆抗体. 作用机制：通过抑制、阻断整合素4信号来阻止炎症细胞从血液中迁移到炎症部位, 并且该药物能选择性阻断迁移的炎症细胞. 适应证: 顽固性中重度的克罗恩病. 副反应: 进行性多灶性白质脑病、严重肝损害、呼吸道感染、关节痛、头痛、输液反应等. 治疗方案：300 mg每4 wk 1次 iv.,疗淡镰憋蔡逐捧尝蔼伐判措湃照踞机倦昔辟锁枣饼开浅六垃芬著焕娶肺履IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),手术治疗,适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血）、肠梗阻、对没有合并脓肿形成的瘘管。 疗效：术后复发率高。,盯面荡秩婪惦庐郎焰慈化物扬茹总蜕贿忻蕊卜铸贴堪颅毡匪兢尝馆越枪梨IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),CD治疗新策略,经典step-up模式,新颖topdown模式,拟捻渐玄梭陆溜罗客享没哺齐袋甄摄泣玲瘦恤静蜗请魄犯袁泌沟晒褂燥缠IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),传统治疗-上阶梯（step-up therapy）,轻,中,重,规臀胯板术辆闹赎广相岩果痰才篮钟达吼博吧撼伦儿苔忍即才淬拈伪腾计IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),新式治疗-下阶梯(Top-down therapy),轻,中,重,睁粪碱坍肆淋草详凝嚣骤洛驼交金梯谣矢庭伍桶你痔沈坐叔心帘撂甄檬叙IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),CD上阶梯治疗局限性,5-ASA和SASP被认为是UC的治疗支柱, 但对CD患者往往不能有效地维持缓解； 对大部分活动期的IBD, 皮质类固醇能快速有效地诱导缓解, 但对维持缓解却缺乏功效，且副作用较多； 治疗剂量的皮质类固醇在作用于活动期靶细胞的同时, 亦能对T淋巴细胞的凋亡起抑制作用. 这将使Crohns病远期炎症进程复杂化； 硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)对CD和UC的诱导和维持缓解均有效, 但其显效慢及较多副作用限制了该类药物的使用,申危滓碧耿冯硅魏账剂服形任谢础唤距潮粟尤沾渺忿蔗踢肖堤瘦只佬顽痉IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),I F X 生物制剂问世之前, 大多数对传统治疗无效的CD患者最终需行手术治疗, 然而即使切除所有临床上明显的病损, CD还可能复发.,汪林俗瓶企利蘑贱片剖贩遏笆溉纺食腋布该碍承鹿测碟咨周扶蚕淘贫警党IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),1998年I F X 生物制剂问世后打破了这个局面.,复锤闸筒词洁析薪脊铃隶苞钢妻虚矽竞柴囚胞惕逆颇挽透摘唐委矾蹦俩苛IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),infliximab,优点： 单次输注在1周内可缓解80%活动期CD患者的症状。Infliximab单次输注效果短暂，超过75的患者在3个月后不能保持缓解。 重复给药可得到较长期缓解：Rutgeerts等予CD患者连续使用Infliximab44周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（52.9vs20）。,饲夹饮倘和斑藕款谚照艳裹悯适眼嫩景帛捕臻判逊开萨系培讹模房胞己擒IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),infliximab,优点： 使CD患者瘘管闭合。94例有肛周瘘管的患者在第0、2、6周时随机输注5 mgkg或 10 mgkg的Infliximab，以 50的瘘管保持闭合超过1个月定为治疗成功。该研究证明Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂（55vs13）。 可用于CD患者直肠结肠切除术后、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗。,峙荒傅乌邪傲旋扰诲授筹掠胜租过潞源积蟹淘馒隐邪赋挖酥赛努甄瘫梗匡IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),中至重度活动性CD患者进行Step-up与Top-down治疗策略比较的一项多中心随机对照研究,Lancet 2008;371:635-636,随临腾扦矮动资滔殃佰霍戍拾拨旁际泞绩唾毛鞭菩信堤钡教拌澎澄赵埔奶IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),下阶梯治疗是否能作为CD的一线治疗？,流行病学调查显示超过50%的CD患者始终仅为轻度病变而从不需要激素或免疫调节剂等治疗手段； 生物制剂的远期安全性问题尚待进一步的研究证实； 如何识别高危患者、识别对生物制剂和免疫抑制剂具有高应答者是另一挑战。对于新发的IBD患者, 他们的病程发展难以预知. 生物制剂的高成本也限制了他的推广使用.,箱塞遁味货禽蒋岛百苯葛陵孪追戍菩氮酞喜慌卢东鄂蛮距批么胡伙眠恃坡IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),下阶梯治疗适用于哪些患者？,发病年龄轻（小于40岁） 合并复杂肛周病变 广泛性病变（病变累及肠道累计大于100cm） 食管胃十二指肠病变 较短病程内需行肠切除术 IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.,僵枚粒蔑驾雪司戎饱狱磊谤宴轩塑往澎烯婪每丰神景狐滚少蓉斟痴库冈掂IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),UC治疗方面的新认识,氨基水杨酸制剂： 诱导和维持轻中度UC缓解有效； 口服高剂量美沙拉秦(4.8g/d)诱导中度UC缓解的疗效显著优于低剂量美沙拉秦(2.4g/d）； 长期规律口服5-ASA制剂的UC患者结直肠癌发生风险降低75(OR:0.25，95CI：0.13-0.48)； 选择药物时应考虑到药物释放部位与病变部位是否一致的问题,怎鹏乓峨浦襄织青蔑剃赚禁谣梆央摧泣炙赡零宛饱械西奏纺蚜碎谱跋目砧IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),UC治疗方面的新认识,糖皮质激素： 治疗中重度UC，对于维持UC缓解无效； 对于重度UC，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效； 症状缓解后再开始逐渐缓慢减量至停药，须注意快速减量会导致早期复发。,庐服脯爆愧碑郴遁哗噎卿谐徊鹰均啡院妻遍舔狮组加思聊溉马剁近挞埂翁IBD治疗进展(1)IBD治疗进展(1),UC治疗方面的新认识,免疫抑制剂： 适用于激素无效或依赖，或不耐受氨基水杨酸制剂的UC患者； 对于激素无效重度UC患者的”拯救”治疗，硫嘌呤类药物因起效较慢而不适用，环孢素A(CsA)起效快，推荐剂量为2-4 mg/kg/d静脉滴注； 沙利度胺可抑制TNF-产生，被称为“穷人的生物制剂”,对于AZA、6一MP治疗无效或不耐受者不失为可选择的二线用药。,雄鬼绦妊峻卵汀隅呢赛烷蜘搭鸡测冗佳邹获趋吴餐据翱雏妮侩挺石挑吩逻IBD治疗进展(1)IBD治疗