欧盟对药品管理的立法和药监法规的法律背景.pdf

Emer Cooke 检查部主管 2006年9月 欧盟对药品管理的立法以及 药监法规的法律背景 欧盟对药品管理的立法以及 药监法规的法律背景 欧盟药品管理局欧盟药品管理局 本文仅代表作者的观点，不能视为或引用为EMEA和/或其科学委员会的观点 内容内容 关于欧盟结构及立法的介绍 各方的作用 欧盟关于药品的立法 背景 欧盟关于药品上市许可的立法 欧盟关于生产厂家GMP的立法 欧盟欧盟 瑞典 德国 马耳他芬兰英国 丹麦立陶宛拉脱维亚荷兰西班牙 塞浦路斯斯洛文尼亚爱尔兰卢森堡捷克 匈牙利斯洛伐克意大利比利时希腊 波兰爱沙尼亚法国葡萄牙奥地利 瑞典 德国 马耳他芬兰英国 丹麦立陶宛拉脱维亚荷兰西班牙 塞浦路斯斯洛文尼亚爱尔兰卢森堡捷克 匈牙利斯洛伐克意大利比利时希腊 波兰爱沙尼亚法国葡萄牙奥地利 欧盟立法欧盟立法 条约：内容, 原则及政治目标 欧盟委员会立法及法院判例法 在欧洲内部所采用的声明及决议 CFSP（共同外交及安全政策）联合行动，共同立场， 宣言，结论等 JHA（法律及国内事务）联合行动，联合立场，条约签 署，决议，声明，及其他行动结论等 由欧盟委员会，以及成员国间之间所缔结的跟欧盟活动 有关的国际协定 欧洲议会 欧盟部长理事会 欧洲议会 欧盟部长理事会 (各国卫生部门 或工业界)(各国卫生部门 或工业界) 欧盟委员会欧盟委员会 欧盟立法机构欧盟立法机构 一级立法一级立法 用来建立欧盟的条约等 一些相关因素 第10款 成员国应履行的职责 第28, 29和30款 商品自由流通 第249款 法规、指令、决定 二级立法二级立法 法规 有直接的法律约束力 例如, 2309/93法规 指令 对所得到的结果有约束力 例如, 65/65/EEC指令 (现为2001/83指令) 决策 只对那些针对方有约束力 例如, 集权上市许可 建议和意见 没有法律约束力 谁来制定法律?谁来制定法律? 由欧盟委员会起草 进行法律选定的途径是由所涉及条约的条 款来决定的 药品法常采用: 联合决定程序(欧盟部长理事会及欧洲议会) 法规监管程序 (只适用于成员国) 由成员国实施 法规 可直接被成员国付诸实施 指令 需要移入各成员国国家立法框架 欧洲议会的作用欧洲议会的作用 修正和选定立法 批准或免除委员和欧盟委员会主席 可修正立法提议 可否决有关方面的立法 组成:每5年直接在各成员国内选出 欧盟部长理事会的作用欧盟部长理事会的作用 讨论立法草案, 并选定共同立场（以符 合条件的大多数为准） 如果议会提出修正案, 考虑, 并通过或 否决修正案 组成: 由来自25个成员国的代表组成 根据讨论的主题, 由各成员国相应的部 长参与 欧洲药品立法的基本知识欧洲药品立法的基本知识 商品自由流通 公共卫生的目标 不对工业界或欧盟内的商业活动造成阻 碍 1965年 - 在技术上进行协调统一的第 一步 缺乏互认被认为是对药品自由流通的主 要障碍 基于下列原则: 质量, 安全性及有效性（Q，S和E） 由公司提供的文档（上市许可） 对人和动物进行临床试验和前期临床试验所得到 的结果 前提 生产依照药品生产质量管理规范进行 由法规监管机构进行评估 通过药物警戒，检查，取样和测试来进行市场监 察 欧洲药品立法法规欧洲药品立法法规 原则原则 全部基于同样的前提: 质量，安全性及有效性（Q，S和E） 也就是说, 拥有同样的技术要求 四种不同程序 集权 互认 分权 国家 不论何种程序, 都以GMP要求做基础 适用于受成员国监管的生产厂家的生产及进口 欧洲药品法规欧洲药品法规 程序程序 欧洲药品法欧洲药品法 进程（进程（1） 1965基本原则 - 许可，Q，S和E部分，以及 标识 1975技术草案指导的欧洲体系, 欧盟专利药 品评审委员会、互认、GMP要求，生产 许可 1995变更 & 药物警戒 1987共同评审 1989向非专利药，疫苗及血液制品等 的延伸 欧洲药品法欧洲药品法 进程（进程（2） 1991合理使用指令 1991GMP指令（原则及指南） 1993“新” 体系法规及指令 1995变更 & 药物警戒 2000罕用药法规 2001临床试验指令 欧洲药品法欧洲药品法 进程（进程（3） 2000罕用药法规 2001临床试验指令 2001欧盟法典的发布 2004对1995 年体系的修订，传统草药 产品修正案,原料药的GMP 2006儿科用药法规, 与2004年的修订有 关的多个正在实施的立法 2007+先进疗法，对变更审批程序进行修 改? 从国家到共同体: 欧盟药品法规体系 的进化发展 从国家到共同体: 欧盟药品法规体系 的进化发展 程序上市许可 1965国家化 (各国国家立法)国家化 1965国家化 (65/65/EEC指令)国家化 1975国家化国家化 或多国化(75/319/EEC指令)国家化 1987国家化或国家化 多国化或国家化 共同化 (87/22/EEC指令)国家化 1995国家化或国家化 互认(75/319)或国家化 集权(2309/93法规)共同体 1998互认或国家化 集权共同体 2004互认, 分散化或国家化 集权共同体 欧洲议会欧洲议会/欧盟理事会法规欧盟理事会法规 (EC)726/2004 - 取代理事会法规取代理事会法规 (EEC)2309/93 h制定用于批准及监理药品的欧盟程序: 申请的提交和审查 (“集权” 程序) 监督与许可 药物警戒 h建立欧盟药品管理局(EMEA) “协调归各成员国主管机构所支配的现有科学资源 ” 欧盟药品管理局：结构欧盟药品管理局：结构 董事局管理层 执行总监 永久秘书处 科学顾问委员会 CHMP（人用药） CVMP（兽药） COMP（罕用药） HMPC （草药） 25个成员国的国家主管部门个成员国的国家主管部门 + 4,000名欧洲专家名欧洲专家 25个成员国的国家主管部门个成员国的国家主管部门 + 4,000名欧洲专家名欧洲专家 欧盟机关: 委员会 欧盟机关: 委员会 议会 - 理事会议会 - 理事会 欧盟机关: 委员会 欧盟机关: 委员会 议会 - 理事会议会 - 理事会 人用药委员会人用药委员会 (CHMP) 人用药委员会人用药委员会 (CHMP) 罕用药委员会罕用药委员会 (COMP) 罕用药委员会罕用药委员会 (COMP) 草药委员会 (HMPC) 草药委员会 (HMPC) 草药委员会 (HMPC) 草药委员会 (HMPC) 欧盟药品管理局 秘书处 欧盟药品管理局 秘书处 欧盟药品管理局 秘书处 欧盟药品管理局 秘书处 兽药委员会兽药委员会 (CVMP) 兽药委员会兽药委员会 (CVMP) 欧盟药品管理局是如何组成的欧盟药品管理局是如何组成的欧盟药品管理局是如何组成的欧盟药品管理局是如何组成的? ? ? ? 董事局管理层董事局管理层 董事局管理层董事局管理层 欧盟药品管理局欧盟药品管理局欧盟药品管理局: 任务欧盟药品管理局: 任务 对科学评估进行协调（Q，S，E） （评价报告，产品性能汇总，标签，说明书，) 对监管进行协调（检查, 药物警戒） 对农药最高残留限量（兽药）提供咨询 验证是否合乎GMP，GLP和GCP的规范要求 对欧盟，各成员国，国际组织及其与第三国之间的合 作提供技术和科学支持 记录上市许可的现状 向医护工作人员和大众提供信息（包括数据库） 向公司提供科学咨询 欧盟药品管理局欧盟药品管理局欧盟药品管理局欧盟药品管理局 科学委员会科学委员会科学委员会科学委员会 人用药委员会 兽药委员会 罕用药委员会 草药委员会 人用药、兽药、罕用药委员会人用药、兽药、罕用药委员会 科学委员会 每一成员国出一名成员及一名替补人员 任期三年 有5名被投票增选的成员 确保与各国主管机构的适当协调 可以有专家协同 可以设立工作组 客观的科学观点 新提议的欧盟药品管理局新提议的欧盟药品管理局新提议的欧盟药品管理局新提议的欧盟药品管理局 科学委员会科学委员会科学委员会科学委员会 儿科用药委员会 先进疗法用药委员会 由各工作组所支持的科学委员会由各工作组所支持的科学委员会 质量工作组（人用药和兽药联合工作组） 生物制品工作组（前身是生物技术工作组） 药品安全性工作组 药品有效性工作组 药物警戒工作组 指令指令2001/83经修改后的现行内容（经修改后的现行内容（1） “编撰”（整合）了以前的指令 涉及： 定义 适用范围 上市许可的概念及程序 生产和进口 标识及包装产品说明 分类（处方/非处方） 指令指令2001/83经修改后的现行内容（经修改后的现行内容（2） 涉及： 批发 广告及信息 药物警戒 应用于人类血液和血浆制品的特别条款 监督和认可 常务委员会 基本条款 适用范围适用范围 药品 “任何对人类治疗或防治疾病有作用的物质或物 质的组合；或者是 任何可以用于或施加给人体或动物体的具有恢 复，调整或改变其生理功能（通过药理学，免 疫学或新陈代谢过程来实现）的作用，或用来 进行医学诊断的物质或物质的组合” (2001/83/EC的定义 - 前65/65/EEC) 包括草药、生物制品、生物科技产品、放射性 药物、免疫学药物（疫苗、毒素、过敏素）， 血液及血浆制品、维生素、矿物质 受限制的情况受限制的情况 旨在各成员国上市的药品 以及 由工业化过程制备而来, 或由一个含有一种 工艺过程的方法生产出来 GMP 对只作出口的药品及药品中间体的适用 性 不适用的情况不适用的情况 旨在用于临床试验的药品（实验用药）（但是 根据 2001/20/EC 指令，GMP 仍有其可用性 ） 由药店按处方或药典所配备的药品 当维生素和矿物质不被作为药品来对待时（按 治疗要求来定） 医疗器械 增加的传统草药部分（增加的传统草药部分（2003） 建立了简化的草药注册程序 范围涵盖了传统草药, 欧洲有30年的使用经 验 减低了对记录的要求 无需对有效性进行证明 根据专题来分的物质列表 在欧盟药品管理局内设立草药委员会 欧洲关于GMP的立法（欧洲关于GMP的立法（1） 法律基础: 2001/83/EC指令第IV部分（前75/319/EEC指 令） 指令2003/94/EC（撤销了91/356/EEC指令） “欧盟内部对药品的监管规定”第IV卷 第I部分 制剂 第II部分 原料药GMP生产要求（前ICH Q7A） 附录在适当的情况下对第I和第II部分都适用 。 欧洲关于欧洲关于GMP的立法（的立法（2） 药品的生产和出口要求有生产许可 全部及部分生产/产品分割/包装/最后分装 要求有生产许可 药品由欧盟以外进口要求有生产许可 有关有关GMP的责任的责任 不论何种上市批准程序（集权，国家化，互 认），GMP都是其基础 由成员国负责生产许可的批准及其产品兼管 成员国之间药品可自由流通 成员国间不 必进行重复性控制 生产厂家的责任（生产厂家的责任（1） 阐明产品/药物剂型和产地 合适的厂区, 技术设备及控制设施 被资格论证过的人员 生产厂家的责任（生产厂家的责任（2） 人员必须满足对生产和控制的法律要求 必须根据法律规定来处理药品 必须允许检查员进入厂区现场检查 遵循良好生产规范的原则及指南 保证只使用按GMP生产出来的原料药 药品上市许可及药品上市许可及GMP 证明证明 在欧盟内部生产的产品 有效的生产许可是批 准文档的一部分（申请表的第2.5部分） 在欧盟之外生产的产品 具有同等效力的生产 许可的书面记录 负责药品缺陷/召回的联系人 被资格论证过的人员的姓名 检查细节（如果进行了检查的话） 批次控制和检测安排 对活性成分的要求对活性成分的要求 制剂生产厂家必须使用按GMP生产出来 的原料药 应通过经常性的对原料药供应商的检查 来对此进行验证 成员国可以在某些情况下进行此类检查 如果是成员国检查的话，将会颁发GMP 证书或将有关违规的信息存入GMP数据 库 对活性成分的检查对活性成分的检查 厂家被怀疑不符合GMP要求 可被如下方提出要求进行检查 成员国 欧盟委员会 欧洲药品管理局 起始物料生产商 在欧洲药品质量理事会适用证制度的管 辖下进行 对被资格论证过的人员（对被资格论证过的人员（QP）的 资质要求及其职责 ）的 资质要求及其职责 4年制大学毕业（例如药学，医学，兽医学，化 学） 2年在工业界从事质量控制的实践经验 确保每一药品批次都按照GMP和上市许可进行 生产 QP 必须对每一生产批次均符合这些条款进行公 证（记录保留5年） 声明原料药是遵照GMP生产出来的 行政措施或行为准则 QP 资格可被临时取缔。 成员国监督（成员国监督（2001/83第第XI部分）部分） 必须通过重复性的检查来确保合乎法律要求 代表欧盟成员国的官员们（也就是检查员们）必 须被授权 以进行下列活动: 检查生产或商业设施或实验室 提取样品 检查生产记录 在每次检查完成后准备检查报告 向生产厂家发布报告 废止或临时吊销生产许可（废止或临时吊销生产许可（2001/83第第XI部分）部分） 用于在如下方面违规的企业： 申请要求（合适的场所, 被资格论证过的人员） 信息的正确程度，义务的履行 GMP原理及指南，缺乏合适的专职人员 被资格论证过的人员所拥有的对产品批次（包括 原料药）和进口的职责 与上市许可保持一致的控制条款 针对主管人员（检查员）的规程针对主管人员（检查员）的规程 “欧盟程序汇编欧盟程序汇编” 质量体系 快速预警程序 有关检查行为的指南 在非欧盟国家的验证 检查员培训 表格及证书 检查报告、批准形式、信息交流、批次证书、 协调程序 欧洲药典委员会的作用欧洲药典委员会的作用 所有原料药都应符合欧洲药典相应的专题 （如果存在的话）。 如果没有国家药典的话, 则采用外国药典 （按此顺序进行）。 欧洲药典适用证制度保证了药品合乎欧洲药 典专题的规定。 对疯牛病病原的控制对疯牛病病原的控制 欧盟指南 申请单位必须证明其生产 符合规范, 其中包括材料来源，所采 用的动物身体的部位以及处理方法 欧洲药典适用性证书可作为药品合规 的证明。 官方药品控制实验室官方药品控制实验室 进行额外的生物制品批次放行（疫苗、血液 制品） 进行额外的生物制品批次放行（疫苗、血液 制品） 不包括在欧盟/日本互认的范围内不包括在欧盟/日本互认的范围内 由官方控制主管机构出具的药品批次放行单由官方控制主管机构出具的药品批次放行单 由官方药品控制实验室进行检测由官方药品控制实验室进行检测 遵循官方控制主管机构药品批次放行指南遵循官方控制主管机构药品批次放行指南 符合欧洲药典专题及上市许可符合欧洲药典专题及上市许可 其他相关立法其他相关立法 有关变更程序的法规 罕见药法规 141/2000/EC 临床试验指令 2001/20/EC 儿科用药法规(新) 有关变更程序的法规（欧盟委员会法规有关变更程序的法规（欧盟委员会法规 1053/2003和和1053/2004） 对上市许可条款的改动 修改在2001/83 指令第8-12款中所提到的文 件内容（上市许可文档的内容） 次要变更：类型IA 或类型IB 主要变更：类型II 变更类型变更类型 主要的工艺变更 及规格变更 改变原料药生产 工艺, 替代一种 药物辅料 比如： 收紧原料药的规 格，去除一家生 产场所 60天30天14天-“说了就做” 无列表 任何非 类型IA 或IB的情 况都属此类 详尽列表并附具 体条件 详尽列表并附具 体条件 类型II类型IB类型IA 罕用药法规（罕用药法规（141/2000） 用于鼓励对治疗罕见病药品的研究, 开发和 上市的一种奖励措施 特定的体系，申请费用降低, 协助进行药品 档案的准备，10年独家经销权 有关临床试验的指令（有关临床试验的指令（2001/20） * 有关 “良好临床试验规范”的指令 * 涉及到： 良好临床试验规范 伦理委员会 临床试验许可 药物警戒 检查&试验用药 临床试验用药生产的GMP（没有对原料药的正式要求, 但 “鼓励”采用GMP） 受2005/28/EC指令（有关GCP的原则和指南）的支持 参考读物参考读物 Eudralex 大全（下载 CD） http:/ec.europa.eu/enterprise/pharmaceu ticals/eudralex/index.htm 第I卷 = 药品立法 第IV卷 = GMP 指南 缩写缩写 MS Member State (成员国) MP Medicinal Product (药品) Q, S and E Quality, Safety and Efficacy (质量, 安全性及有效性) EMEA