固体制剂医学PPT课件.ppt

片剂,片剂 （Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。,第一节、概述,掌握片剂的定义特点、和分类,外观形状的作用： 专利 识别厂家和剂量 顺应性 美观,（一）片剂的特点,剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位； 化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护； 携带、运输、服用均较方便； 生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低； 可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。,片剂的优点：,幼儿及昏迷病人不易吞服； 压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度； 如含有挥发成分，久贮含量有所下降。,片剂的缺点：,（二）片剂的分类,l口服用片剂 (1)普遍压制片（Compressed tablets） 又称为素片，是药物与辅料均匀混合后压制而成的未包衣的常释片剂。,根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等：,(2) 包衣片(coated tablets),包衣片指压制片(常称片心)外面包有衣膜的片剂。 按照包衣物料或作用的不同，可分为： 糖衣片(sugar coated tablets) ； 薄膜衣片(film coated tablets) ； 肠溶衣片(enteric coated tablets)等。 如牛黄解毒片、 银黄片、 盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。,口服用片剂,(3) 咀嚼片（Chewable tablets）,是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适用于小儿服用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。,口服用片剂,(4) 泡腾片（Effervescent tablets）,泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用。 非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。 泡腾片中的药物应是易溶性的。,口服用片剂,特点： 崩解快速、服用方便、起效迅速； 生物利用度高，能提高临床疗效。 特别适用于儿童、老年人以及吞服药丸困难的患者。 经过调味后的泡腾片，口味更佳，良药不再苦口，使病人更乐于接受。,系遇水可迅速崩解并均匀分散的片剂（211 下水中3min即可崩解分散，并通过180m孔径的筛网）加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。,口服用片剂,(5) 分散片(dispersible tablets),系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。 分散片中的药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。,特点： 速崩、速效 服用方便 制备工艺简单，稳定性强（泡腾片） 高效,能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂。 具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长、减少不良反应等优点。,口服用片剂,(6) 缓释片（Sustained release tablets） 或控释片（Controlled release tablets）,(7) 多层片或包芯片,多层片：组分不同的颗粒分上下两层或多层压成的一个药片 如：氨茶碱双层片（速释+缓释） 更好地满足临床疾病治疗的需要；减少不良反应,口服用片剂,包芯片：一种药物压成片芯，再将另一种药物压包在片芯之外形成片中有片的结构。 如胃仙-U片 外层中和胃酸，内层修复溃疡面,口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。常用于口腔及咽喉疾病的治疗。 如复方草珊瑚含片,(1) 口含片（toroches）,2. 口腔用片剂,舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。 可避免肝脏对药物的首过作用。 如硝酸甘油片,(2) 舌下片（Sublingual tablets）,口腔用片剂,贴在口腔，药物直接有粘膜吸收，发挥局部或全身作用的片剂。 适用于肝脏首过作用较强的药物。,(3) 口腔贴片,口腔用片剂,3.外用片剂,1.可溶片 临用前溶解于水后给药的非包衣片或薄膜包衣片。 2.阴道片 分普通片与泡腾片，系指置于阴道内应用的片剂。起局部消炎杀菌作用。,将无菌药片植入到皮下后缓缓释药、维持疗效几周、几个月直至几年的片剂。 适用于需长期使用的药物。 如避孕植入片,4. 其它用途片剂,（1）植入片（Implant tablets）,经无菌操作制作的片剂。用时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌肉注射的无菌片剂，现已很少使用。,3. 皮下给药片剂,（2）皮下注射用片 （Hypodermic tablets）,三、片剂的质量要求,符合中国药典中“制剂通则”的规定。 含量准确 硬度适中外观光洁色泽均匀 重量差异、崩解时限、溶出度、含量均匀度符合规定 性质稳定 符合微生物限度检查 植入片、注射用片应无菌 口含片、舌下片、咀嚼片口感良好,辅料（excipients or adjuvants）系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂。辅料的分类、常用辅料的特性 作用,第二节、片剂的常用辅料,填充作用,润湿与黏合作用,着色与调味作用,崩解作用,润滑作用,掌握辅料的分类、常用辅料的特性,片剂辅料的质量要求,必须具有较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应，对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定。,（一）稀释剂（填充剂）,稀释剂（Diluents） 的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（Fil1ers）。 常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等； 由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时（硫酸阿托品），不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。,1.淀粉（starch),性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。 可压性差 常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。,稀释剂,2.糊精（dextrin),淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。 粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。 糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。 影响崩解度和主药含量测定。,稀释剂,醋酸地塞米松片（吸附）,3.糖粉（sugar),糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。 吸湿性较强 常于糊精、淀粉配合使用。,稀释剂,4.乳糖（lactose),由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。 化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。 可压性好 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。 非结晶性乳糖可供粉末直接压片。,稀释剂,5.糖醇类,甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感 因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。,稀释剂,6.微晶纤维素 （microcrystalline cellulose, MCC),微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性， 亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。 片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。 国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径约不同有若干规格。,稀释剂,7.可压性淀粉,可压性淀粉亦称预胶化淀粉(pregelatinized starch)，又称-淀粉，是新型的药用辅料。 本品具有良好的流动性、 可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。 本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。,稀释剂,8.无机盐类,主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。 在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。,稀释剂,（二）湿润剂与粘合剂,湿润剂 (moistening agent)系指本身无粘性， 但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。 粘合剂 (adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。,1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。 2）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是 无色、无嗅、无味的液体。 3）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。,润湿剂,(1)蒸馏水 (distilled water),可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。 中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。,润湿剂,(2)乙醇(ethanol),淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。 冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成； 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。,粘合剂,1. 淀粉浆,2.糊精,常作干燥粘合剂，润湿后可产生一定黏性。用量超总量50%，则不宜用淀粉浆作粘合剂，而是用40%-50%乙醇作润湿剂。 压片易出现裂片和松片的品种，可加入适量糊精于干颗粒中，即可克服。,粘合剂,甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2% 10%。,粘合剂,3. 纤维素衍生物,（1）甲基纤维素,（Methylcellulose，MC ）,本品为纤维素的半合成品，为白色粉末， 易溶于水，不溶于乙醇，粘性很强，是一种新型粘合剂，常用浓度为 l% 2%。 与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C片， 即是用此种办法制成。,粘合剂,3. 纤维素衍生物,（2）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）,羟丙基纤维素系纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。,粘合剂,3. 纤维素衍生物,（3）羟丙基纤维素,( hydroxypropylcellulose，HPC),粘合剂,3. 纤维素衍生物,（4）羟丙甲纤维素,羟丙基甲基纤维素系纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，常用浓度为 2% 10%)。,( hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC),系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂。 常用浓度为 2% 10%。,粘合剂,3. 纤维素衍生物,（5）乙基纤维素,( ethylcellulose, EC),本品为黄色高分子聚集合物， 化学性质稳定， 既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。 常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。,粘合剂,3.高分子聚合物,（1）聚维酮 ( polyvinylpyrrolidine，PVP）,根据分子量不同有多种规格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。PEG溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。 适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。,粘合剂,（2）聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG),3.高分子聚合物,溶于水形成胶桨，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随防置时间变硬。 适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。,粘合剂,（3）明胶（gelatin),3.高分子聚合物,聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%20%) 、蔗糖(常用浓度为5070%) 、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸钠、 单月桂酸酯等。,粘合剂,4. 其他粘合剂,制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。,崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。 崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。,（三）崩解剂（disintegrants）,崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。,崩解剂的作用机理,毛细管作用 膨胀作用 润湿热 产气作用,干淀粉是一种最为经典的崩解剂，在100105下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性较强且有一定的膨胀性（186%），较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂， 但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。,崩解剂,1. 干淀粉,是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著， 吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用）， 是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。,崩解剂,2. 羧甲基淀粉钠,（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na),低取代羟丙基纤维素这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。 由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%700%（取代基占10%15%时）。 崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。,崩解剂,3. 低取代羟丙基纤维素,（LHPC）,交联羧甲基纤维素钠是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用； 当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。,崩解剂,4. 交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium, CCNa),交联聚乙烯比咯烷酮是流动性良好的白色粉末； 在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越。 已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。,崩解剂,5. 交联聚维酮,(cross linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVPP),泡腾崩解剂是专用于泡腾片的特殊崩解剂。 常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。 遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。 含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。,崩解剂,6. 泡腾崩解剂,（effervescent disintegrants),崩解剂的加入方法：,（1）外加法,（2）内加法,（3）内、外加法,外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。,内加法是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。,内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂占崩解剂总量的5070%，外加的占25%50%。,在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中： 助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质； 抗粘剂（Antiadherent）是防止物料粘着于冲头表面的物质； （狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。,（四）润滑剂（lubricants）,减少重量差异,保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。,保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。,润滑剂的作用机制,（1）改善粒子表面的静电分布； （2）改善粒子表面的粗糙度； （3）气体的选择性吸附； （4）减弱粒子间的范德华力； （5）附着于粒子表面减少摩擦力等。,l硬脂酸镁,硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。 用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。 镁离子影响某些药物的稳定性。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。,润滑剂,微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。 其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0.3%， 但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。,润滑剂,2微粉硅胶,滑石粉（talc)主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的。 但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离（层析）。 常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。,润滑剂,3滑石粉,本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。 应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。,润滑剂,4氢化植物油,主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的润滑效果。制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液。,润滑剂,5. 聚乙二醇类,水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。,润滑剂,6. 十二烷基硫酸钠（镁）,(五） 着色剂与矫味剂,着色剂：使片剂美观且易于识别，用量不超过0.05%。 娇味剂：改善口感，口含片、咀嚼片常用的一种辅料。,第三节、片剂的制备方法与分类,掌握：湿法制粒压片的方法与流程； 熟悉：片剂制备生产中可能出现的问题及解决办法；片剂质量检查中的主要检查项目,一、片剂生产区域划分,片剂生产主要工序： 原辅料预处理（粉碎过筛）、配料（混合）、制粒、干燥、整粒、总混、质检（含量、水分）、压片、包衣、包装（内包、外包） 片剂的生产区域可划分为一般生产区和洁净区,一般生产区：无洁净度要求的生产房间（内包材料粗洗间、外包）、辅助房间（电机房） 洁净区：制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当符合D级洁净度的要求设置，像原辅料的粉碎、过筛、混合、制粒、整粒、总混、压片等工序。,注意： 制粒、整粒、压片、包衣岗位与外室应保持相对负压（大于10帕斯卡）,二、片剂生产的基本要求,工作人员进入合格洁净区，须穿洁净服，并双手消毒，佩戴经灭菌的一次性乳胶手套上岗。 配置器具，洗涤剂处理，纯化水冲洗干净 装药瓶：消毒、粗洗、精洗 工作台面、地面、墙壁应定期消毒 严禁同一场所内同时进行不同品种的操作 领料、称取、回收三核对，两人签名,二、片剂生产的基本要求,药物投料量称量计算公式 = 操作人员每完成一步均应详细登记并签名（所以操作均应有记录） 严控中间产品质量 成品合格后才分装 标签用前核对品名、数量和规格、打上批号，确保准确无误后才能使用，并计算物料平衡 成品入库、贮藏于阴凉、干燥、通风处,阿司匹林片 处方： 阿司匹林 3000 g 枸橼酸 12.5 g 15%淀粉浆 100 g 月桂醇硫酸镁 6 g 微粉硅胶 3 g 制成10000片 （每片含阿司匹林0.3g） 提示：阿司匹林原料的实际含量或纯度按干品计算为98.5% ，其中水分含量为3%。求实际生产中阿司匹林的投料量？,投料量=3000/(0.985（1-0.03）)=3139.9g,三、片剂的制备,压片过程的三大要素： 流动性、压缩成形性和润滑性。 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异； 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象； 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。,片剂的制备方法,按制备工艺分类：,制粒压片法,湿法制粒压片法,干法制粒压片法,直接压片法,直接粉末（结晶）压片法,半干式颗粒（空白颗粒）压片法,一步制粒压片法,制粒压片法,将原辅料混匀后加工制成一定形状和大小的颗粒状再压片。 制粒的目的： 改善流动性和可压性 减少成分分层 避免粉尘飞扬与粘冲和挂膜现象 增大药物松密度，减少片剂松裂,（一）湿法制粒压片法,湿法制粒（wet granulation)是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。 优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。 应用最为广泛的压片方法。,湿法制粒压片法工艺流程图：,主药,辅料,粉碎,过筛,混合,粘合剂,造粒,干燥,整粒,润滑剂,总混,压片,（二）干法制粒压片法,干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒后再进行总混与压片的方法。 制备方法分为重压法和滚压法。 适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。 优点：方法简单，省时省力，可改善物料流动性 缺点：对物料可压性无明显改善 使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。,（三）一步制粒压片法,系指制备片剂的粉末混合，制粒，干燥在一台设备中完成的方法，也是湿法制粒压片法中的一种。 包括： 流化沸腾制粒法 喷雾制粒法,（四）直接粉末压片法,直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。 优点：省时节能、工艺简便、工序少等。 弱点：粉末的流动性差、片重差异大，易造成裂片等。 适用于湿热不稳定的药物。 优良药用辅料使用，促进了粉末直接压片的大幅度发展。如微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微分硅胶等。,（五）半干式颗粒压片法,半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。 适用于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,处方： 乙酰水杨酸（阿司匹林） 268 g 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 136 g 咖啡因 33.4 g 淀粉 266 g 羧甲基淀粉钠 30 g 滑石粉 25 g 轻质液体石蜡 2.5 g 酒石酸 2.7 g 淀粉浆15%-17% 85 g 制成1000片,处方中的主要成分？辅料种类与作用？,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,第一步？ 原辅料的准备与处理 领料、（质检）、干燥、粉碎、筛分、按处方配比称取物料。 第二步？ 混合与制粒 乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚的可压性与流动性均较差 制粒方法？干法制粒？湿法制粒？,四、湿法制粒技术,1.挤压制粒方法与设备 2.转动制粒方法与设备 3.高速搅拌制粒方法与设备 4.流化床制粒方法与设备 5.喷雾制粒方法与设备 6.复合型制粒方法与设备 7.液相中晶析制粒法,（一）湿法制粒方法与设备：,1、挤压制粒方法与设备,挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。,挤压式制粒机的特点:,颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄； 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应压片的需要； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产； 制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。,挤压制粒的关键和准则：,挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合） 在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。 软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。,2、转动制粒方法与设备,在药物粉末加入一定的量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。,粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸。,3、高速搅拌制粒方法与设备,先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。,高速搅拌制粒主要影响因素：,粘合剂的种类、加入量、加入方式； 原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒)； 搅拌速度； 搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。,高速搅拌制粒的特点：,颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定； 可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒； 在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。,4、流化床制粒方法与设备,当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。,流化床制粒主要影响因素：,粘合剂的种类、加入量； 原料粉末的粒度； 操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。,流化床制粒的特点：,在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。,5.喷雾制粒方法与设备,喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。,喷雾制粒的特点：,由液体直接得到粉末关固体颗粒； 热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理； 粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在200600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。,喷雾制粒的缺点：,设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能耗大、操作费用高； 粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。,喷雾制粒技术的应用：,抗生素粉针的生产、微囊的制备、固体分散体的制备以及中药提取液的干燥等。,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,处方： 乙酰水杨酸（阿司匹林） 268 g 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 136 g 咖啡因 33.4 g 淀粉 266 g 羧甲基淀粉钠（CMS-Na） 30 g 滑石粉 25 g 轻质液体石蜡 2.5 g 酒石酸 2.7 g 淀粉浆15%-17% 85 g 制成1000片,根据生产批量我们选择适合于小批量生产的挤压式湿法制粒。,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,制颗粒工艺流程： （1）将咖啡因、对乙酰氨基酚与1/3的淀粉和CMS-Na混匀，加入淀粉浆（含处方量酒石酸）制软材12min，再将软材置于摇摆制粒机（选16目尼龙筛）制备湿颗粒，得到颗粒A。 （2）将乙酰水杨酸与1/3的淀粉和CMS-Na混匀，加入淀粉浆（含处方量酒石酸）制软材12min，再将软材置于摇摆制粒机（选16目尼龙筛）制备湿颗粒，得到颗粒B。,湿法制粒压片法工艺流程图：,主药,辅料,粉碎,过筛,混合,粘合剂,造粒,干燥,五、固体的干燥,干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。 使湿分汽化的加热方式有：热传导加热、对流加热、热辐射加热、介电加热等。 干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，但并不是说干燥后水份含量越低越好。,干燥方法与设备,按操作方式分类：间歇式、连续式。 按操作压力分类：常压式、真空式。 按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。,(1)干燥方法,厢式干燥器依然是当前制剂大生产常用的干燥设备,1) 厢式干燥器 厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。 厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中。 但劳动强度大，热量消耗量大。,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,干燥工艺流程： 将颗粒A与颗粒B分别放厢式干燥器中，设置干燥温度为70度，被干燥粉末应均匀平铺与托盘内，干燥一小时至颗粒水分含量为0.3%即可（注干燥半小时后应将托盘内的颗粒进行翻动，以使颗粒干燥更加均匀） 颗粒水分含量应控制在1%-3%之间，过多引起粘冲，过少引起松片或裂片。 因阿司匹林遇水容易水解，所以对水分要求较高。,湿法制粒压片法工艺流程图：,主药,辅料,粉碎,过筛,混合,粘合剂,造粒,干燥,整粒,润滑剂,总混,六、整粒与总混,整粒的目的：是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。 整粒一般采用过筛的方法。 整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总混”。 处方中有挥发性成分一般均在颗粒干燥后加入。 加入方式： 液体：总混后的细颗粒吸附或直接用筛出的干颗粒吸附再总混 固体：溶解后喷撒在干颗粒中密闭数小时。 小剂量或对湿热不稳定的药物： 直接与空白颗粒或复方当中稳定的药物颗粒混匀，或在制粒时加入稳定剂。,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,处方： 乙酰水杨酸（阿司匹林） 268 g 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 136 g 咖啡因 33.4 g 淀粉 266 g 羧甲基淀粉钠（CMS-Na） 30 g 滑石粉 25 g 轻质液体石蜡 2.5 g 酒石酸 2.7 g 淀粉浆15%-17% 85 g 制成1000片,将整粒之后的颗粒与剩余的处方量的CMS-Na和淀粉，以及滑石粉（吸附轻质液体石蜡）置于三维运动混合机内进行总混，混合时间为8min，即可。,湿法制粒压片法工艺流程图：,主药,辅料,粉碎,过筛,混合,粘合剂,造粒,干燥,整粒,润滑剂,总混,压片,质检（含量）,七、压片,1、按主药含量计算片重,（一）片重的计算,片重,=,每片含主药量(标示量),颗粒中主药的百分含量(实测值),片重,=,干颗粒重+压片前加入的辅料量,预定的应压片数,2、按干颗粒总重计算片重 有些中药成份复杂，没有准确的含量测定方法，这时选择该法计算片重。,质检结果为颗粒中主药百分含量为： 阿司匹林 31.29%（理论含量31.65%） 对乙酰氨基酚 15.73%（理论含量16.06%） 咖啡因 3.71% （理论含量3.9%）,复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片）,物料平衡：每片含咖啡因？ 阿司匹林： （ 31.29%/31.65%） 100%=98.86% 对乙酰氨基酚 （ 15.73%/16.06%） 100%=97.94% 咖啡因 （ 3.71% /3.9%） 100%=95.13%,咖啡因 （ 3.71% /3.9%） 100%=95.13%,每片含咖啡因？,处方： 乙酰水杨酸（阿司匹林） 268 g 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 136 g 咖啡因 33.4 g 淀粉 266 g 羧甲基淀粉钠（CMS-Na） 30 g 滑石粉 25 g 轻质液体石蜡 2.5 g 酒石酸 2.7 g 淀粉浆15%-17% 85 g 制成1000片,每片含咖啡因0.0334g,片重？,片重=0.0334/0.0371=0.9003g,（二）压片机,(1) 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转 压片机； (2) 按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机； (3) 按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机； (4) 按片层分为双层压片机和有芯压片机等。,1、压片机分类,（二）压片机,2、压片设备,(1)压片机 主要结构： 加料器加料斗、饲料器； 压缩部件上、下冲和模圈； 各种调节器压力调节器、片重调节器、推片调节器。,单冲压片机,压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。 片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。 推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。,单冲压片机,单冲压片机的产量约80100片/分，最大压片直径12mm，最大填充深度11mm，最大压片厚度6mm，最大压力15kN。 多用于新产品试制。,2. 旋转压片机,主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。 机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。 压片过程：填充压片推片。,旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。 按流程分单流程和双流程两种。 单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每模孔仅压出一个药片。 双流程在两套压轮、饲料器、刮粉器、片重调节器、压力调节器等，均装于对称位置，中盘旋转一周每副冲压制两个药片。 旋转压片机的优点：饲粉方式合理，片重差异小；由上、下冲同时加压，压力分布均匀；生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。,2. 旋转压片机,（三）压缩成形性的评价方法,评价片剂的压缩特性的最常用的方法有硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率、顶裂比与顶裂指数等。 1.硬度与抗张强度Ts 硬度(hardness)是片剂的径向破碎力(kN)，常用孟山都硬度计、硬度计测定。 在一定压力下压制的片剂，其硬度越大压缩成形性越好，但是片剂的直径或厚度不相同时，不能简单地用硬度来比较压缩成形性。,抗张强度(tensile strength，Ts)是表示单位面积的破碎力(kPa或MPa)。 Ts=2F/(DL) 式中，F将片剂径向破碎所需的力，kN；D片剂的直径，m；L 片剂的厚度，m。 抗张强度的大小反映物料的结合力和压缩成形性的好坏。,1.硬度与抗张强度Ts,脆碎度反映片剂的抗磨损震动的能力，也是片剂质量标准检查的重要项目，常用Roche脆碎度仪测定。 方法：20片除去表面附着细粉，称重，置于转鼓内，以25rpm转动4min，取出片剂称重，按下式计算Bk： Bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重100% 通常以脆碎度0.8%为合格。,2.脆碎度(breakage，Bk),弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 ER =(V- V0)/V0 = (H-H0)/H0 式中，V、H分别表示膨胀后片剂的体积和高度； V0、 H0分别表示最大压力下(膨胀前)片剂的体积和高度。 一般片剂的弹性复原率在210%。,3.弹性复原率(elastic recovery，ER),（四）片剂成形的影响因素,1. 压缩成形性 2. 药物的熔点及结晶形态 3. 粘合剂和润滑剂 4. 水分 5. 压力,压缩成形性是物料被压缩后形成一定形状的能力。 多数药物在受到外加压力时产生塑性变形和弹性变形，其塑性变形产生结合力，易于成形；其弹性变形不产生结合力，趋向于恢复原来的形状，从而减少或瓦解片剂的结合力，发生裂片和松片等现象。,1.压缩成形性,药物的熔点低有利于“固体桥”形成，但过低易粘冲。 方晶对称性好，表面积大，易于成形；鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，易产生裂片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成形，但流动性极差。,2.药物的熔点及洁晶形态,粘合剂增加颗粒间结合力，易于成形，但过多易粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响。 常用的润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），可减弱颗粒间结合力。,3.粘合剂和润滑剂,适量水分有利于颗粒在压缩时相互靠近，易于成形，但过多易粘冲。 含水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解，当药片失水时发生重结晶而在相邻颗粒间架起“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。,4.水分,压力，结合力，硬度。 当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。,5.压力,（五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析,1. 裂片 2. 松片 3. 粘冲 4. 片重差异超限 5. 崩解迟缓 6. 溶出超限 7. 片剂中的药物含量不均匀,八、片剂的质量检查,1.外观性状 2.片重差异 3.硬度和脆碎度 4.崩解度 5.溶出度或释放度 6.含量均匀度,第五节 片剂的包衣,在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣。 包衣的目的： 避光、防潮，以提高药物的稳定性； 遮盖不良气味，增加患者的顺应性； 隔离配伍禁忌成分； 采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，提 高用药的安全性。 包衣后表面光洁，提高流动性。 提高美观度 改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。,包衣的基本类型, 糖包衣, 薄膜包衣, 压制包衣,包衣的影响因素,操作人员之间的差异,批与批之间的差异,一、糖包衣工艺与材料,包糖衣的工艺 片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光 1.隔离层 在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。 用于隔离层的材料有： 10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)乙醇溶液、 10%的玉米朊乙醇溶液、1520%的虫胶乙醇溶液以及1015%的明胶浆。,2.粉衣层,为消除片剂的棱角，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。 主要材料是糖浆 浓度65%(g/g)或85%(g/ml)和滑石粉(过100目筛)；为了增加糖浆粘度可加入10%的明胶或阿拉伯胶。,3.糖衣层,包上粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，需要再包上糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。 加入稍稀的糖浆，逐次减少用量，在低温（40）下缓缓吹干。,4.有色糖衣层,为了便于识别和美观，在糖浆中添加食用色素，使片子包上有色的糖衣。,5.打光,目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的川蜡。,二、薄膜包衣工艺与材料,薄膜包衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮盖片面上的标志，故应用广泛。,薄膜