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代谢综合征2014,定远县总医院李刚,手机和微信2019/10/27,1,本章重点,代谢综合征的概念和诊断要点 内脏脂肪组织体积异常扩张的机制和后果 脂肪组织分泌功能异常的机制和主要表现 胰岛素抵抗产生的机制和后果 代谢综合征的代谢和器官功能变化,2,一、概念,是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群。,3,甘油三酯 1.7mmol/l HDL 130/85mmHg 空腹血糖 (FPG) 5.6mmol/l,2005年国际糖尿病联盟(IDF),1、核心成分： 中心性肥胖 指标腰围,2、加下列指标中二项：,二、诊断标准,4,一,病因和机制,2019/10/27,5,一、病因,尚未完全阐明，与遗传和环境因素有关,危险因素： 年龄 随年龄增加而增加 种族 黑种人，墨西哥明显高于白种人 印度和中国人也较高 肥胖程度 随肥胖而加重 家族史 糖尿病、高血压、心血管病等 、,6,代谢综合征的患病率与年龄的关系,Prevalence, %,Age, years,Men Women,40%,50%,7,（一）遗传因素和环境因素 共同发挥作用,（二）内脏脂肪积聚 是引起代谢综合征的关键因素,（四）慢性轻度炎症 促进代谢综合征的发展,（三）胰岛素抵抗 是导致代谢综合征的重要环节,二、发生机制,8,多种环境因素影响基因表型,家族聚集性 同卵双生子的高发病一致性 某些种族的高发病率,存在遗传因素 （遗传易感性）,吸烟 不良情绪 不良饮食 少动 感染 宫内环境,（一）遗传因素和环境因素共同发挥作用,peroxisome proliferator-activated receptor,glucose transporter,insulin receptor substrate,9,（一）遗传因素和环境因素共同发挥作用,10,分泌几十种脂肪因子 (adipokines), 参与信息传递、调节胰岛素敏感性、影响糖脂代谢和能量平衡；调节血管活性、血压、免疫、炎症反应和凝血功能等。,脂肪组织 (adipose tissue)： 最大的内分泌器官,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,内脏脂肪、皮下脂肪和肌间隙脂肪,内脏脂肪 (visceral fat)：大网膜、肠系膜、腹膜后部,11,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,中心性（向心性、内脏性、腹型）肥胖苹果型身材,Self Made Picture of an Obese Teenager (146kg/322lb) with Central Obesity （From Wikipedia）,Central Obesity,肥胖 (obesity): 脂肪细胞数量增加和/或体积过度增大。,12,Moderate Visceral Obesity with little Abdominal Subcutaneous Fat,Severe Visceral Obesity with little Abdominal Subcutaneous Fat,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,内脏肥胖 (visceral obesity) 大网膜、肠系膜、腹膜后部,13,1. 内脏脂肪组织体积异常扩张,脂肪细胞成熟 形成单室脂滴,前体脂肪细胞,FFA激活PPARg， 促进增殖并向脂肪细胞分化， 开始贮存脂肪,(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是肥胖的主要原因,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,14,脂肪细胞分化、数目增加,游离脂肪酸增加, 脂肪细胞体积增大,营养过剩脂肪,1. 内脏脂肪组织体积异常扩张,(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大的机制,摄食过多 / 活动过少,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,15,动物： Canine distemper virus (CVD) Rous Associated virus 7(RAV-7) Scrapie agent(ME7) 动物和人 SMAM-1、Borna diseases (BDV) Human adnovirus (Ad-36) Human adnovirus (Ad-37),1. 内脏脂肪组织体积异常扩张,(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大的机制,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,16,脂肪营养不良综合征,肥胖,约有90个基因与肥胖相关； 约50%的人携带1个,16%携带2个 携带2个肥胖基因者： 糖尿病风险增大40% 肥胖风险增大60%,可能与PPARg等基因突变相关 脂肪细胞分化和功能障碍 脂肪细胞明显增多但体积较小 内脏脂肪增多，FFA更易溢出,1. 内脏脂肪组织体积异常扩张,(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大的机制,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,17,内脏脂肪 (visceral fat) 的摄脂能力和脂解速率明显高于皮下脂肪，产生的游离脂肪酸可由门静脉直接引流入肝，且其分泌功能和受体也不相同，故危险性更大。,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,18,(2)从内脏脂肪细胞溢出的FFA产生脂毒性,增加肝糖输出，抑制胰岛素信号传导 高血糖,抑制胰岛细胞的胰岛素分泌功能 胰岛素水平,促进氧化应激和炎症反应 脂肪细胞因子分泌,增加5-磷酸核糖至磷酸核糖焦磷酸的合成途径 高尿酸血症,内脏脂肪细胞摄取和分解脂质的能力远大于皮下脂肪细胞。过剩时溢出脂解产物FFATG对胰脏b细胞、肝、心肌、骨骼肌等产生脂毒性：,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,1. 内脏脂肪组织体积异常扩张,19,脂联素 (adiponectin) 脂肪细胞分泌的蛋白激素,肥胖和2型糖尿病患者adiponectin水平降低,1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少,2. 内脏脂肪组织分泌功能异常,(1)脂肪组织分泌功能异常的主要表现,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,1. 内脏脂肪组织体积异常扩张,20,adiponectin主要作用： 调脂- 增加肌细胞FA摄取和氧化，减少FFA 降糖- 促进糖利用和吸收，减少肝糖异生 抗炎- 抑制TNF-a诱导的NFkB激活 胰岛素增敏- 通过增强IRS-1、PI3K的活化而增加GLUT4 (glucose transporter)对糖的转运,21,(1)脂肪组织分泌功能异常的主要表现,2)炎性脂肪因子分泌增加,2. 内脏脂肪组织分泌功能异常,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,22,抑制食欲（刺激下丘脑饱食中枢） 并增加能量消耗、抑制胰岛素分泌、促进内脏脂肪分解 免疫系统的正性调控 TNF-、IL-6 、IFN等细胞因子分泌增加,体内存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂 血脑屏障对瘦素通透性降低 瘦素和受体结合障碍 受体后信号转导障碍,3）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常,瘦素抵抗 (leptin resistance),(1)脂肪组织分泌功能异常的主要表现,2. 内脏脂肪组织分泌功能异常,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,23,2. 内脏脂肪组织分泌功能异常,(2)脂肪组织分泌功能异常的机制,肥大的脂肪细胞缺氧 释放促炎因子（扩张血管、增加血流量和血管新生） “Preinflammatory state”,肥大脂肪细胞分泌趋化因子 募集更多Mf secrete more proinflammaory factors (TNF-aIL-6iNOSCRPICAM-1MCP-1leptin),大量营养物质的摄人 引发广泛炎症反应和氧化应激 produce more proinflammaory factors and free radicals,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,24,Enlarged Visceral Adipose Cells and macrophages,Hypertension,Obesity,Insulin resistance,Inflammation,Atherosclerosis,(3)脂肪组织分泌功能异常的主要后果,2. 内脏脂肪组织分泌功能异常,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,25,Visceral fat is the crucial risk factor,increased metabolic syndrome risk,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,26,2019/10/27,27,胰岛素信号传导途径,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,28,胰岛素生理功能,代谢性效应： （通过IRS的磷酸化和PI-3K途径） 介导靶细胞（肝、骨骼肌、脂肪细胞） 对葡萄糖的摄取、氧化和利用 促进糖原、脂肪和蛋白质合成 抑制糖异生、脂肪分解和酮体生成,非代谢性效应 激活eNOS，增加NO释放 抑制NFkB等炎症前转录因子活性及相关基因表达 发挥抗炎、抗氧化作用，维持心血管正常生物活性 （通过IRS的磷酸化和PI-3K途径） 调控基因转录和翻译，促进细胞生长、增殖、抑制凋亡 （通过磷酸化Shc蛋白，激活Ras-MAPK通路）,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,29,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR) 胰岛素效应器官或部位对胰岛素生理作用不敏感的一种 状态，表现为胰岛敏感组织（肌肉、肝脏和脂肪组织）对 胰岛素介导的代谢作用不敏感。,机体对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低； 胰岛素代偿性分泌增加,高胰岛素血症,细胞功能失代偿，胰岛素分泌减少,30,1、胰岛素抵抗的发生原因,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节, 年龄、性别、种族、吸烟、肥胖和脂肪分布等 均可影响对胰岛素的敏感性, 长期营养过剩、活动过少 腹部脂肪细胞增多增大、脂肪因子分泌异常 (脂毒性),31,2、胰岛素抵抗的发生机制,胰岛素分子结构异常、胰岛素抗体存在、 胰岛素降解加速 （多为遗传性因素影响）,(1)胰岛素受体前异常 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,(2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常,32,2、胰岛素抵抗的发生机制,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,胰岛素受体减少、亲和力降低和结构异常,摄入脂肪过多等 胰岛素代偿性分泌胰岛素受体下调,(1)胰岛素受体前异常 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常,33,2、胰岛素抵抗的发生机制,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,1) 胰岛素信号分子遗传缺陷 IRS、PI3-K、GLUT等基因突变或多态性 2) 受体后信号分子活化异常 大量FFA、TNF-a、IL-1b、抵抗素等可抑制信号分 子的活性 3) 具有胰岛素增敏作用的脂联素分泌减少和瘦素抵抗,(1)胰岛素受体前异常 (2)胰岛素受体缺陷 (3)胰岛素受体后异常,34,Insulin,TNF-和FFA对胰岛素信号传导的影响,TNF-和FFA使IRS-1丝氨酸磷酸化而抑制其活性,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,35,3、胰岛素抵抗的后果,(1)导致血糖、血脂异常 高血糖、糖耐量异常 高TG血症、高VLDL血症、低HDL血症,刺激交感活性,NE分泌增多 平滑肌细胞Ca2+转运异常，血管张力增加 增加肾小管钠重吸收，血容量增加 增高的FFA损伤内皮细胞影响舒张功能 刺激血管平滑肌细胞增殖,(2)增加高血压的危险性,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,36,(3)增加心血管和肿瘤等疾病的危险性,促进细胞异常增殖，参与心血管疾病和的癌症的发生 引发内皮功能紊乱和致动脉粥样硬化脂蛋白增加，促进斑块形成和动脉粥样硬化,3、胰岛素抵抗的后果,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,37,胰岛素抵抗及其后果,（三）胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,代谢综合征 Metabolic Syndrome,38,（四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展,Chronic Inflammation Syndrome Metabolic Inflammation Response,亚临床炎症（MS确诊前） 血液/组织 炎性细胞因子,促进/维持 胰岛素抵抗/糖脂代谢紊乱 高血压/动脉粥样硬化,自分泌/旁分泌/内分泌,39,1.炎性因子的来源,脂肪细胞 增殖,巨噬细胞 激活,肝脏 脂肪变性,（四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展,粥样硬化,胰岛素抵抗,40,(1)过度营养物质摄入诱导氧化应激和炎症反应,(2)肥大的脂肪细胞缺氧导致炎症抑制释放,2.炎性因子产生增加的机制,(1)促进胰岛素抵抗,(2)促进心血管疾病发生,3.炎性因子的作用,（四） 慢性轻度炎症促进代谢综合征的发展,41,代谢综合征发生机制,动脉粥样硬化 型糖尿病,不良生活方式,遗传因素,42,二,机体功能代谢变化,2019/10/27,43,伴随一生的疾病,44, 高胰岛素血症 血脂紊乱 b细胞功能衰竭 嘌呤代谢障碍 高尿酸血症 血糖持续升高 脂肪肝,（一）以高血脂、高血糖、高胰岛素、高尿酸和 低HDL为特征的代谢异常,一、代谢变化, 血糖 胰岛素 ,TGLDL小而密LDL HDL FFA,高营养/少运动,胰岛素抵抗,45,