儿童急性淋巴细胞白血病ｂｆｍ方案的研究进展

1 / 12 儿童急性淋巴细胞白血病方案的研究进展 儿童急性淋巴细胞白血病方案的研究进展关键词 儿童 白血病 研究进展 健康网讯 : 李娟 顾龙君 200127 上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心 为德国柏林 法兰克福 蒙斯特急性淋巴细胞性白血病研究协作组的简称。这一协作组在过去的 20 30 年间对儿童进行了大量的临床研究 ,提出了早期治疗 反反应的预后意义 ,对儿 童童的治疗做出了 巨巨大贡献。 对儿童治疗 的的研究进展大致可分为 以以下几个阶段 :20 世 纪纪 70 年代的早期试验 性性研究、 81 方案、 83方案、 86 方方案、 90方 案、 95方案、 2000方案。这些方案对儿 童童的诊断和治疗 作作了一系列调整 ,现将 其其演变和进展作一综述 。一、诊断 主 要要根据形态学分 型型和细胞化学综合分析 结结果 1,确诊 的依据是外周血涂片 发发现幼稚淋巴细胞或骨 髓髓中幼稚淋巴细胞不少 于于 25%。确诊中枢神 经经系统白血病则需符合 下下列条件之一 :脑脊液 中中白细胞计数 5 个 / 和涂片镜检发现幼 稚稚淋巴细胞 ,或发 现现颅内浸润 2。免 疫疫分型主要依据欧洲白 血血病免疫分型协作组的 建建议 3。细胞遗传 学学发现不仅有助2 / 12 于诊断 , 而且可以提供某些 预 后后信息。 协作组也相继开展了 细细胞遗传学研究。提出 和等异常核型的预 后后意义。幼稚淋巴细胞 的的指数为白血病 细细胞 0/ 1期细胞 同同正常细胞的比率 ,以 =1 16 为界用 于于评估预后4。 19992 年 12 月 ,在各 实实验中心开展了逆转录 聚聚合酶链反应技术用于 检检测 融 合合基因 以来 5,通 过过 2 年随访发现 患儿的 2 年无 事事故生存为 53%, 患儿为 766%,两者差异有显著 性性。二、临床分型 1.危险因 子子 : 协 作作组在 1976 年首次 提提出这一概念 ,用 以以衡量 初诊时白 血血病细胞负荷并进行危 险险程度分型。该方案规 定定用统一公式计算 表表示 : = g+ 肝 cm+ 脾 cm6。 2.泼泼尼松治疗试验 :泼尼 松松治疗试验这一概念最 初初在 883 方案中形成 7。 83 方案对全部 患 儿儿进行泼尼松治疗反应 试试验 :以泼尼松单药治 疗疗 7天 ,并在泼尼松治 疗疗的第 1天给予氨甲喋 呤呤鞘内注射 1 次。为了 防防止急性肿瘤溶解综合 征征的发生 ,应根据白细 胞胞计数 ,肾功能指标及 各各项机体代谢参数 ,将 泼泼尼松剂量逐渐增加至 6 0mg/。根据治疗 第第 8天外周血幼稚细胞 绝绝对计数进行评估 :如 幼幼稚淋巴细胞计数 10 00/ 为泼尼松 敏敏感 ;如幼稚淋巴细胞 计计数 1000/ 为为泼尼松不敏感。 83方案 的的研究结果进一步表明 : 泼尼松治疗试验能揭 示示白血病细胞的内在耐 药药性 ,3 / 12 并与预后相关 。 3.临床分型 体体系的演变 :20世纪 880年代之前 ,儿童 协作组对 尚无系统的临床 分分型体系。 81方案中根据 将患儿分为三组 ,规规定 :标危 维持 治治疗 24个月的结果优 于于 18个月 ;此外 ,将 蒽蒽环类药物剂量增加。 因因长春新碱和泼尼松冲 击击治疗在维持治疗中疗 效效甚微 ,故不再使用 ,而而用 20mg/,口服 和 6 50mg/,口服 作作维持治疗。 83 方案中 ,在在不同危险分组中进行 了了对照性临床试验。在 患儿中随机对照 强强 化方案 的疗效 ,结 果果表明 ,在巩固治疗后 , 适当延迟强化治疗也 能能取得良好的疗效 ,更 重重要的是降低了化疗的 不不良作用。在患 儿儿中比较 12与 18 的是否一 样样有效 ,结果发现放疗 剂剂量对中枢神经复发率 无无影响。进一步探讨维 持持治疗 时间 ,在 81和 83方 案案中共有 764 例患儿 随随机参加该试验 ,结果 表表明 :维持治疗 24个 月月的 8年无病生存率为 %,18个月者为 %;两两者中枢神经系统复发 无无差别 ,但对其他髓外 和和血液学复发来说 ,24 个月的维持治疗复发 较较少。 86 方案始 于于 1986 年10 月 ,来来自德国、奥地利的 61 个临床中心参加了该 试试验 ,主要探讨以下几 个个问题 :强化治疗的重 要要性 :患儿中对 照照比较强化治疗对 的影响 ,结果发现 ,行行强化治疗的患儿较不 行行强化治疗的患儿 高。因此强化治疗对 提提高4 / 12 儿童 意意义重大 ,5年 可可达 75%。 的作用 : 作为巩固治疗 ,可 有有效预防髓外白血病复 发发。 维持 224输注时 ,脑脊液 中中可达稳定的细胞毒浓 度度 ,同时鞘内注射 进一步加强了这一作 用用14,15。结 果果表明 ,全部患儿只有 % 的患儿单独出现中枢 神神经系统复发。大多数 无无的患儿接受 后可不行 ;但早期治疗反 应应差的患儿仅接受 而不行中枢神 经经系统 ,还有可 能能发生。蒽环 类 类药物的剂量 :将蒽环 类 类药物的累计剂量增加 至 至280mg/m2,一一部分患儿发生心功能 失失常可能与之有关 166。组患儿采用 米米托蒽醌 ,结果发现它 对对骨髓抑制明显从而阻 碍碍了化疗的继续 ,同时 心心脏毒性增加 ,有 3例 组患儿死于心肌病 变变。另外 ,该研究方案 提提高了 的疗 效效 ,这可能与 有关。最近一项研 究究表明 , 可可成功治疗细胞非霍 奇奇金淋巴瘤 17。 90 方案根据患儿 对对早期治疗的反应 9,对患儿进行临床分 型型 ,进一步调整治疗方 案案。轮换应用化疗药物 , 以免早期发生继发性 耐耐药 ,提高诱导治疗强 度度 :提前应用 ;在诱导早期增加两 次次鞘内注射 三联 。 患儿在巩固治疗 中中使用 。结 果果显示 ,用 和和不用 两者 差异无显著性。 关关于实验中应用 .c 对治 疗疗有 否影响 ,研究者仍 存存在争议。欧洲癌症研 究究5 / 12 组织报道 的的制剂类型可能影响 18。 患患儿中采用新的巩固、 强强化治疗方案 ,即在短 期期的诱导治疗之后 ,用 3 种不同组合的大剂量 化化疗方案 ,每方案由 和大剂量阿 糖糖胞苷 2g/, , 每 12小时 1次 与 地地塞米松、长春新碱、 柔柔红霉素、异环磷酰胺 、阿糖胞苷、 6 巯嘌 呤呤进行不同的组合而成 。但是这种调整并未改 善善的预后 ,有人 认认为可能与方案中减少 烷烷化剂 药物有关。统计 结结果显示 , 90方案全身复 发发率较高 ,6年单独骨 髓髓复发率为 %;6 年 为 %,较 86 方案的 %低低。降低化疗药物的毒 副副作用 ,在患儿 中中减少蒽环类药物的剂 量量和累积剂量。统计发 现现 ,6年为 %,较较 86 方案高 ,而且降低了 药药物的心肌毒性。因此 , 目前 蒽蒽环类药物累积剂量为 2 40mg/m2。在 和患儿中 将将剂量减少至 12 ,结果发现其中 枢枢神经系统相关的复发 率率并未升高。 95 方方案是在以往 方案的基础 上发 展展而来 ,它首先提 供了 一一种新的更为准确的临 床床分型体系 ,该方案对 治治疗的调整部分已通过 临临床试验得出结论。在 组中 ,将蒽环类药 物物剂量减少 25%,心 脏脏毒性降低 ,但疗效未 降降低 ,5年为 %。在中 ,常规剂 量量阿糖胞苷 200mg /24持续静脉 输输注 ,联合 作作为巩固治疗 ,结果该 方方法无优越性。在 中 ,作了回顾性比较 , 不行预防性 ;对对初6 / 12 发时累及中枢神经 系系统的患者 ,放疗剂量 减减少至 12。统计 结结果提示 ,减少放疗未 导导致整体复发率的增加 , 复发率略有 增增加。在中 ,通 过过强化治疗提高治疗强 度度 ,使 患儿的 5 年年 %比 90方案 高高。在中 ,增加 地地塞米松和长春新碱冲 击击治疗 ,能否提高疗效 , 目前尚无结论。另外 研研究中发现 :第 15 天 的的骨髓象能够提供关于 早早期治疗反应的新信息 ; 中 , 15 的 骨骨髓象可提供高复发可 能能的信息 ,因此它可作 为为造血干细胞移植的参 考考指标之一。随着分子 生生物学技术的提高 , 或或易位检出率增加 ,这这些患儿归为组。 但但在本方案中其治疗结 果果无明显改善。四、结 语语 为迎接新世 纪纪的挑战 , 协 作组联合 提出 2000 方案。该方案采 用新 的的临床分型体系 ,几乎 全全部基于患儿对治疗的 反反应 :泼尼松治疗试验 : 如果患儿化疗 8 外 周周血幼稚细胞 10000/ ,则归为 组组。诱导治疗 33 骨 髓髓缓解的程度 :如果 333骨髓未达 1 状态 , 归为组。 反反应 ,用半定量克隆技 术术检测化疗 33 的 ,以评价白血病细 胞胞增殖动力学对治疗的 反反应 ,如 33的 10 4,为治疗 反反应不佳 ,应归入 组组。该方案的研究内容 主主要为 :通过敏感的 检测将患儿严格分 型型 ,调整治疗强度 ,提 高高疗效 ;降低个体复发 风风险 ,减少毒性 ;进一 步步探索新的评估信息 ,探探讨定量检测化疗 15 和 52 的。 参参考文献 17 / 12 , , , . c c cu u m . c m c c g u . m , 1976,33:4551 g , m , , . m u m g ,c c , u m c cu m c um m u . c , 1992,20:4997 , , , . mmu g c c c cu u m . u m ,199 5,9:1783 , c , u g , . c g c c c g c u c cu m c u m : c . c8 / 12 c u c , 1993,131:1123 c , , c , . c c c c u com c cu m c u m . c u 673 m cmu c 90 05 992. u m ,1996,10:9 57 g m , z , u , . m um c m c cu m c u m : g c g cc c c c . ,1982, 194:209 m , , c , . c uc u c c u g c c cu m c u m c . ,1987, 199:151 , c 9 / 12 , u g , . m 998u c c cu m c u m . u c c u mu c 86. ,1 994,84:31222 c , , u g , . m u com c uc u c c c : u 90. ,2000,95:3 310 , gu z , c gm , . c m m u c cu m c u m u g m c c c m g . ,19 91,78: m , , , . u cu m c u m c 6 . 10 / 12 ,19 77,189:89 m , , z , . c cu m c u m u ,1970 11976. m m c ,198 0,2:299 c , c , , . m cu m c u m c c c : u mu c u 81. ,1987,199: 133 , , , . ug c cu m c u m 5g/m22m . u c ,1990,226: u , . m u m g m c c :c c c m c c . ,196 9,48: u z , , , . c11 / 12 c c u c cu m c u m c . g ,19 91,324:8088 , c ,u g , .