制粒和压片的工艺参数对片剂质量影响的研究-制药工程硕士论文

k lD 5 j ：】- I 天串大薯 目m 代第一所 工程硕士学位论文 _ 瞒j 咀，鄯H 川j ：N _ 0 【啊眺j j 蹦I 州i l 领域：型垫三握 作者姓名：互墨婆 指导教师：型堕童塑堡 企业导师： 苤塑笙虽三 天津大学研究生院 2 0 0 6 年6 月 中文摘要 为了适应制药T 业生产过程的高密闭化、高自动化以及连续化，更好地理 解和控制生产过程中斧工艺参数变量对成品质茸的影响，保障药品批次质量的 均一性，提高质量管理的水平，本文采用响应面分析法进行生产工艺考察，分 析了润湿剂、搅拌时间、颗粒水分和压片压力这4 个工艺参数对片剂质量和颗粒 特性的影响。结果显示上述4 个工艺参数对片剂特性均有广一定作用，其中以压力 对硬度影响最为明显，其次是颗粒水分和搅拌时间的影响。压力和润湿剂用量 对崩解时限有履著的影响，随着润湿剂用量和压制压力的增加，崩解时间变长。 搅拌时间和润湿剂j f 量对片重差异的影响要远比颗粒水分更为明显。本：艾通过 建立数据模型，设定上述4 个生产工艺的优化范围并用于指导实际的生产过程。 在实验中，参考响应曲面法所得的优化条件，选择三组比较接近工艺参数进行 J ，共15 批次的模型验证。 通过对1 5 批次具有良好片剂质量的颗粒特性研究分析，结果显示颗粒粒度 分布标准偏差对J t 重差异有较大的影响，粒度分布标准偏差越小，片重差异值 愈小，致性愈好。颗粒平均粒径是影响片剂硬度的主要原因，在一定范剖内， 颗粒平均粒径较大时，压制的片荆硬度较大。在对这些数据分析的基础上，建 立了颗粒粒度分布标准偏差与片重差异的关系、平均粒径与硬度之问的数据模 型和制粒后颗粒特性的质量控制方法。 模型的成功建立为新产品技术转移时工艺参数的优化提供了可借鉴的科学 方法。该模型在工艺优化方面的正确推广和应用可提高T 艺验证周期的计划性， 避免由于生产工艺验证造成新产品上市的延误而产生经济损失。同时在工艺验 证阶段将工艺参数最优化为将来产品上市后大规模生产时质量的稳定提供了科 学的保汪。 关键词：制粒牛产工艺参数，颗粒特性，片剂质量，响应面分析法 A b s t r a c t I no r d e rt om e e tt h em a n u f a e t u r i n gp r o c e s sr e q u i r e m e n to fp h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r yi nt e r m so fh i g h 。l e v e li s o l a t i o n h i g h 1 e v e la u t o m a t i o na n dh i g h 1 e v e l c o n t i n u u m g e tb e t t e ru n d e r s t a n d i n g sa n dc o n t r o lc a p a b i l i t yo ft h ei m p a c tt op r o d u c t q u a l i t y d u et od i f f e r e n tp a r a m e t e r s v a r i a b l e s ，e o s u r et h e q u a l i t yu n i f o r m i t yo f d i f F e r e n tb a t c h e sa n di m p r o v eq u a l i t ym a l l a g e m e n tc a p a b i l i t y , t h em e t h o do fR S M f R e s p o n s eS u r f a c eM e t h o d o l o s y ) h a sb e e na p p l i e di n 廿l i s a r t i c l et os t u d yt h e m a n u f a c t u r i n gp r o c e s so ft a b l e tp r o d u c t s ，w h e r et h ei m p a c to f4k e yp a r a m e t e r s ( b i n d i n ga g e n m i xt i m e ，g r a m d e sm o i s t u r ea n dc o m p r e s s i o np r e s s u r e ) t ot h eq u a l i t y a t m b u t e so ft h eg r a n u l e sa n df i n i s h e dg o o d sa r ea n a l y z e da n de v a l u a t e dT h er e s u l t s t u mo u tt h a ta 1 1t h e s e4p a r a m e t e r sw i l la f f e c tt h et a b l e t s q u a l i t ya t t r i b u t e si nd i f i e r e n t w a v sT h em o s ts i g n i f i c a n ti m p a c tt ot a b l e t sh a r d n e s sc o m e sf r o mt h ec o m p r e s s i o n p r e s s u r e f o l l o w e db yt h eg r a n u l e sm o i s t u r ea n dt h e l lt 1 1 em i x i n gt i m e B o t h c o m p r e s s i o np r e s s u r ea n db i n d i n ga g e n ts i g n i f i c a n t l ya f f e c tt h et a b l e t s d i s i n t e g r a t i o n t i m e B i g g e rc o m p r e s s i o np r e s s u r e o rm o r eb i n d i n g a g e n tl e a dt o p r o l o n g e d d i s i n t e g r a t i o nt i m eo ft h et a b l e t s T h em i x i n gt i m ea n dq u a n t i t yo fb i n d i n ga g e n t s h o w sm o r ei m p a c to nt I l ew e i g h to ft a b l e t st h a nt h a to fg r a n u l e sm o i s t u r eB a s e do n t h ea b o v ef a e t s ad a t ab a s e dm o d e li se s t a b l i s h e da i m i n gt o s e tu pa no p t i m i z e d c o m b i n a t i o no ft h e s e4k e yp a r a m e t e r st h a tc a nb ea p p l i e di nt h er e a lp r o d u c t i o n I n t h i se x p e r i m e n t ，b a s e do nt h eR S M s t u d yr e s u l t s ，3g r o u p so fs a m p l e sw i t hs i m i l a r p a r a m e t e r sa r ea d o p t e da n d15p r o d u c t i o nb a t c h e sa r et e s t e dt ov a l i d a t et h em o d e l B a s e do nt h es t u d yo fg r a n u l e sc h a r a c t e r i s t i c sf r o m1 5q u a l i t yp r o d u c tb a t c h e s ， i ti sq u i t ec l e a rt h a tt h es t a n d a r dd e v i a t i o no fg r a n u l es i z ed i s t r i b u t i o na f f e c tt h e w e i g h tR S D ( r e l a t i v es t a n d a r dd e v i m i o n ) o ft a b l e t sq u i t es i g n i f i c a n t l y T h el e s s g r a n u l es i z ed i s t f i b u t i o ns t a n d a r dd e v i a t i o ni s ，t h el e s sw e i g h tR S Da n db e t t e r u n i f o r m i t yw i l lb e T h es t u d ya l s oi n d i c a r e st h a tt h ea v e r a g eg r a n u l ed i a m e t e ri sa k e yf a c t o rt h a ta f f e e t st h eh a r d n e s so ft a b l e t s ：W i t l l i nc e r t a i nr a n g e t h eb i g g e rt l l e a v e r a g eg r a n u l ed i a m e t e ri s t h eh a r d e rt 1 1 ec o m p r e s s e dt a b l e t sw i l lb e B a s e do nt h e s e a n a l y s e s am a t h e m a t i c a lm o d e la n dc o n t r o l l i m i to fg r a n u l e sp r o p e r t i e s ( g r a n u l es i z e d i s t r i b u t i o ns t a n d a r dd e v i a t i o nv st a b l e tw e i g h tR S D ，p a t t i c l ea v e r a g ed i a m e t e rv s t a b l e th a r d n e s s ) a r ep r o p o s e d T h es u c c e s s f u le s t a b l i s h m e n to ft h i sm o d e lp r o v i d e sas c i e n t i f i cm e t h o df o r p r o c e s so p t i m i z a t i o nw h e nt e c h n i c a l t r a n s f e ro ft h en e wp r o d u c t st a k e sp l a c e E f f e c t i v e l ya p p l y i n gt h i sm o d e li np r o c e s sd e v e l o p m e n ta n do p t i m i z a t i o nw i l ln o t o n l ys h o r t e n st h ep r o c e s sv a l i d a t i o nc y c l e sb u ta l s oe n a b l et os e c u r es t a b l eq u a l i t y a t t r i b u t e sf o rm a s sp r o d u c t i o ni nt h ef u t u r e K e yw o r d s ：G r a n u l a t i o np r o c e s sp a r a m e t e r s ，P a r t i c l ec h a r a c t e r i s t i c ，T a b l e tp r o p e r t y ， R e s p o n s eS u r f a c eM e t h o d o l o g y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究+ E 作和取得f ：j 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成栗，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任伺贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名p 签字日期：o 即易年。7 月f 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。 特擐权蠹鎏太堂可阱将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学 棱囱国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 攀位论文作者繇括y 鏊字目期：毒驴口6 年。7 月f 己日 导师签名： 签字日期： 五、1 五一Z p 幔京 年g 月，沪R 前言 前言 笔者所在公司生产的倍他乐克片是其公司所生产的产品中产量最大，质量 稳定性要求最严格的产品。其主要生产工艺包括：湿法高速搅拌制粒、流化干 燥、终混、压片和包装。其中制粒和压片的关键生产工艺参数包括搅拌时间、 润湿剂用量和压力，这些因素对片剂的片重差异、硬度和崩解时限等质量标准 产生直接的影响。 倍他乐克片2 5 m g 是公司所有产品中唯一在中国自主开发的产品。该产品在 同类产品但不同规格的倍他乐克片5 0 m g 的工艺参数基础上进行简单的工艺参 数调整后进行了大规模的生产。该产品在批量生产过程中，和公司其他产品相 比缺乏具体制粒、压片工艺过程的细化指标和量化控制。 该产品在实际生产过程中，制粒和压片的生产工艺参数调整一直停留在凭 经验操作的水平上。在生产中，由于原辅料批与批的差异，造成批与批之间的 片剂质量的差异，因此生产过程中就必需对相关的工艺参数进行调整，如搅拌 时间、润湿剂量的调整。其依据完全建立在操作者对湿颗粒润湿程度和形态的 判断，未制定出可接受的调整标准范围。由于操作者对于湿颗粒状态判断存在 很大的主观性和随意性，因此片剂的质量受人为因素影响较多，批与批之间的 结果波动较大。公司在接受全球内部质量规范组织检查时，检查官提出应对该 产品应进行工艺过程重要参数的量化标准的验证，建立重要生产工艺参数的具 体指标。 公司每年都有新产品引入中国市场进行本地化生产，虽然母公司也提供规 模生产技术转让的支持，但由于入员操作技能，生产环境和设备等不可知的差 异，完全照搬技术转让提供的生产工艺参数往往不能生产出质量稳定的产品， 因此就必须对该产品在本地的条件对工艺参数进行一定的调整和优化。 目前在生产中工艺调整和优化完全依赖于以往其他产品的生产经验以及工 艺人员主观的判断，缺乏科学系统性实验设计和数据处理模型指导。片剂生产 中，特别在制粒生产工序中，不同原辅料和工艺参数，以及工艺参数之间的交 互相影响所带来的复杂性增加了工艺优化的难度。缺乏系统性的实验设计和数 据处理，造成新产品本地化工艺验证验证周期过长，影响了本地化生产的新产 品上市时间。同时由于工艺参数缺乏科学方法的指导和有效的数据处理，设定 前言 的参数并不能保证相对最优，从而造成在大规模生产时，生产工艺参数的适应 性差，需不断的进行调整，造成产品批与批之间产品质量非常不稳定引起较多 的产品报废。给公司带来较大的损失。因此，急需建立起科学有效的实验方法 和数据处理模型来正确指导产品工艺参数优化的工艺验证，缩短工艺验证时间 并取得相对较优的工艺参数，保障日后生产质量的稳定。 2 第一章文献综述 第一章文献综述 G M P 要求药品的生产应是连续的，其工序传输的时间最短。因此，旧式的 分散操作、靠经验操作的人机参与比例大的设备需要在降低传输周转、间隔， 减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间等方面进行改进。在固体制剂领域， 其发展趋势就是生产过程的高密闭化、高自动化以及连续化生产技术和生产过 程分析技术( P r o c e s sA n a l y t i c a lT e c h n o l o g y ，P A T ) 。对于生产人员而言，在技术 层面上，不仅需要能够操控新型生产设备、了解新型剂型的生产工艺，更要深 刻理解工艺过程中各变量( 参数) 对成品质量的影响；管理层面上，则需要保 证最终成品质量的稳定，还要监控生产过程中物料的各状态下质量( 含量) 稳 定性，并对可能出现的质量波动及时反馈控制以减少损失。 P A T 是2 0 0 1 年1 1 月由美国F D A 提出【3 扪，宗旨是提出与生产过程有关的药 品质量问题，通过促进生产过程的改革创新以减少制药行业中的有害风险。其 定义即药品生产过程的数据分析和控制系统，是依据生产过程中的周期性检测、 关键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制、及生产过程确保最终产 品质量达到认可标准的程序。P A T 可作为制药生产的多变量数据的获取和分析 工具、现代程序分析工具、程序和终点的监控工具、持续改进和知识管理工具。 与以往将药物搁置以便在每一个步骤之后对其进行测试的离线( O f f - l i n e ) 模式不同，现代光谱分析技术使得P A T 能够在药物研制和生产的同时对整个流 程进行检测，并通过相关统计模型或回归模型来比较或预测中间体或成品质量， 必要时通过反馈控制来改善中间体或成品的最终质量；并能根据多批次生产的 统计结果，总结经验优化工艺，提高质量管理水平。过程控制流程图1 一l 显示 了P A T 在流程中通过数据的收集，选择，分析进而建立模型的过程。 3 第一章文献综述 图l - IP A T 过程控制的流程图 F i g 1 - 1P A Ti n - p r o c e s sc o n l a o lf l o wc h a r t 实现P A T 的最大推动力量在于调查过程的改进，加快发现和纠正问题的速 度并加深对生产工艺的理解，同时也转化成为更有效的管理，以准确数据而非 模糊的经验值来调控各程序工艺参数，保证成品质量的稳定性。先进的数据分 析和管理技术使药物制造正逐渐地从一门艺术转化成- - f 科学。 1 1 制粒工艺分类 从广义上，制粒( g r a n u l a t i o n ) 是将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的 物料经过加工，制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。广义的制粒包括块 状物的细粉化( s i z er e d u c t i o n ) 熔融物的分散冷却固化( p r i l l i n g ) 等广泛范围。 从狭义上讲，制粒是“把粉末聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作”。从而 也叫聚合( a g g l o m e r a t i o n ) 。为了区别单个粒子与聚结粒子，把前者叫第一粒子 ( p r i m a r yp a r t i c l e ) ，把后者叫第二粒子( s e c o n dp a r t i c l e ) 。制粒操作作为粒子的 加工过程，几乎与所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。 制粒的目的在于改善流动性。一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周 围可按触的粒子数目少，因而粘附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的 流动性，物料虽然是固体，但通过制粒就可以使其具备与液体一样定量处理的 可能；防止各成分的离析。混合物各成分的粒度，密度存在差异时容易出现 离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析；防止粉尘飞扬及 4 第一章文献综述 器壁上的粘附，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于G M P 的管理； 调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力的均匀传递；便于服 用，携带方便，提高商品价值等。 制粒物可能是最终产品也可能是中间体，制粒操作使颗粒具有某种相应的 目的性，以保证产品质量和生产的顺利进行。如在散剂、颗粒剂、胶囊剂中颗 粒是最终产品，制粒的目的不仅仅是为了改善物料的流动性，而且可使颗粒的 形状、大小均匀等以保证外形美观；而在片剂生产中颗粒是中间体，制粒不仅 改善流动性以减少片剂的重量差异，而且能改善颗粒的压缩成形性。 制粒方法有多种，采用不同的制粒方法，所得颗粒得形状、大小、强度、 崩解性、溶解性、压缩成形性也不同，从而产生不同的药效，应根据所需颗粒 的不同特性与目的选择适宜的制粒方法。在现代化生产中，制粒方法与生产设 备密切相关，可归纳为三大类，即湿法制粒、干法制粒、其它方法制粒，其中 湿法制粒应用最为广泛。 1 1 1 湿法制粒 湿法制粒首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着 力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定性状和大小的颗粒，经干 燥后最终以固体桥的形式固结。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、 耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热 敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。 1 1 1 1 湿法制粒原理 1 1 1 1 1 粒子间的结合力 制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，R u m p f 提出粒子间的结合力有五种不同 方式 3 8 1 ： ( 1 ) 固体粒子间引力：固体粒子间发生的引力来自范德华力( 分子间引 力) 、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径 5 0 1 a m 时， 粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而 明显下降，在干法制粒中范德华力的作用非常重要。 ( 2 ) 自由可流动液体( f r e e l ym o v a b l el i q u i d ) 产生的表面张力和毛细管力： 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子问产生的结合力由液体的表面张力 和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用 5 第一章文献综述 饱和度s 表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积( V L ) 与总空隙体积( V T ) 之比，即液体在粒子问的充填方式由液体的加入量决定，由此形成颗粒之间结合 的不同形态，图1 - 2 显示了这四种形态： 图1 2 液体饱和度不同形成的颗粒结合形态 F i g 1 - 2 P a r t M e b i n d i n gs t a t e w i t h d i f f e r e n t w a t e r d i s t r i b u t i o n 干粉状态，S s0 3 时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液 桥连接颗粒，空气成连续相，称悬摆状( p e n d u l a rs t a t e ) 适当增加液体量0 3 S 0 8 时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变 小，空气成分散相，称索带状( f u n i c u l a rs t a t e ) ； 液体量增加到充满颗粒内部空隙( 颗粒表面还没有被液体润湿) 驼0 8 时，称毛细管状( c a p i l l a r ys t a t e ) ： 当液体充满颗粒内部与表面眨1 时，形成的状态叫泥浆状( s l u r r ys t a t e ) 。 毛细管的凹面变成液滴的凸面。 一般地，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时， 颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起 6 第一章文献综述 着决定性作用。 ( 3 ) 不可流动液体( i m m o b i l el i q u i d ) 产生的附着力与粘着力：不可流动 液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层( 不能流动) 。因为高粘度 液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附 于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小 颗粒间距，从而增加颗粒间引力等。淀粉糊制粒产生这种结合力。 ( 4 ) 粒子问固体桥( s o l i db r i d g e s ) ： 结晶析出：架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用； 润湿剂固化：液体状态的润湿剂干燥固化而形成的固体架桥； 熔融：由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥； 烧结和化学反应产生固体桥。 制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融冷凝 固化架桥发生在压片、挤压制粒或喷雾凝固等操作中。 ( 5 ) 粒子问机械镶嵌( m e c h a n i c a li n t e r l o c k i n gb o n d s ) ：机械镶嵌发生在块 状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大，但一般制粒时所占比例不大。 由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等， 而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。 湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制 粒时含湿量对颗粒的长大非常敏感。研究结果表明，含湿量与粒度分布有关， 即含湿量大于6 0 时粒度分布较均匀，含湿量在4 5 5 5 范围时粒度分布较 宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力，普遍认为湿式制 粒时粒子间的液体以毛细管状存在。 1 1 1 1 2 从液体架桥到固体架桥的过渡 在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体 架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式： ( 1 ) 架桥液中被溶解的物质( 包括可溶性粘合剂和药物) 经干燥后析出 结晶而形成固体架桥。 ( 2 ) 高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂 7 第一章文献综述 蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。 1 1 1 2 湿法制粒分类 湿法制粒方法有： ( 1 ) 挤压制粒( E x t r u s i o nG r a n u l a t l o n ) 挤压制粒是将药物粉末通过适当黏合剂经捏合制成软材，强制挤压通过一 定的筛网而制粒的方法。摇摆筛网造粒是采用最为广泛且最为悠久的造粒方法 之一，虽然造出的颗粒形状不很好，颗粒的密实度低，颗粒粒度分布不均匀， 颗粒流动性也比较差，但工艺简单产量高应用广泛也是众多制药企业继续延用 的传统工艺。影响挤压制粒效果的因素有：辅料的种类和数量、黏合剂浓度、 软材的搅拌时间和制粒筛目数。颗粒质量的关键为制软材，需要人工经验控制， 其可靠性和重现性较差。 ( 2 ) 离心制粒( R o t o rG r a n u l a t i o n ) 离心制粒是在药物粉末中加入黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉 末结聚成球形粒子的方法。转盘速度、黏合剂的加入速度等工艺因素影响制粒 效果，底盘转速和喷枪喷气流量对黏合剂和物料粉末的混合影响较大，黏合剂 的用量和加入速度影响粒度分布。 ( 3 ) 搅拌制粒( S h e a rg r a n u l a t i o n ) 搅拌制粒是将药物粉末、辅料和黏合剂等物料加在一个容器内，通过搅拌 桨使物料混合、翻动、分散，再由切割刀将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨 相呼应，使颗粒得到强大挤压、滚动而形成致密、均匀的颗粒。完成颗粒由容 器底部出料口放出，再进行干燥。搅拌制粒的主要影响因素有：黏合剂的种类、 数量、加入量和加入方式，物料粉末的粒度、投料量的影响，搅拌器的形状、 角度和切割刀的位置，搅拌速度和切桨速度。搅拌速度影响粒径大小，而切桨 速度影响粒径均匀度。 ( 4 ) 喷雾干燥制粒( S p r a y - d r i e r s ) 喷雾干燥制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中， 使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。该法在数秒钟之内即完成液料的 浓缩、干燥、制粒过程，制成的颗粒呈球状。此种方法生产出的颗粒带有水分 蒸发时留下的空隙，同样比较疏松，虽然可以连续生产，但产量较低，而且设 备庞大，同时需要前期萃取、过滤、浓缩等一系列处理设备配套。此种方法耗 8 第一章文献综述 能高、收率低，适用于速溶类、中药提取液和热敏性物料，药液的相对密度、 温度和粘度对制粒影响较大，所得颗粒较小、粒度分布较宽。 ( 5 ) 流化床制粒( F l u i d i z e d - b e dg r a n u l a t o r s ) 流化床制粒是使粉粒物料在溶液的雾状气态中流化，使之凝集成颗粒的一 种操作过程，也称一次制粒法，在密闭容器内一次完成混合、制粒、干燥3 个 步骤。在流化床制粒机中，黏合剂溶液润湿正处于流化状态的物料粉末形成粒 子核，再通过黏合架桥作用使粒子核与粒子( 核) 之间相互结合逐渐形成较大 的颗粒，再干燥使粉末问的液体桥变成固体桥而得到外形圆整的多孔颗粒。流 化制粒过程中影响颗粒性质的工艺参数较多，黏合剂的浓度、喷雾速度和液滴 大小对颗粒粒径大小和均匀度影响非常大。 1 1 2 挤出滚圆法 挤出滚圆法是指将物料粉末加入黏合剂混匀后制成软材，通过挤出机将之 挤成条柱状，再于滚圆机内进行切割、滚制成大小均匀、规整的球形颗粒，也 称微丸( P e l l e t s ) 。挤出滚圆法设备所得微丸可直接输送到连续的流化床进行干 燥或包衣。挤出机的筛网特性决定粒径大小；滚圆速度影响颗粒的粒度、硬度、 圆整度、孔隙率、松密度；滚圆时间影响粒度分布，也会改变颗粒的圆整度、 粒度和收率。 1 1 3 干法制粒 干法制粒是将药物和辅料混合均匀后用适宜的设备压成大片，再破碎成颗 粒，或将原料直接干挤压成颗粒。干法制粒适用于热敏性物料、遇水不稳定药 物，对物料的性质和含水量、车间的温度和湿度要求较高。 1 1 4 研究中的新制粒工艺 ( 1 ) 熔融制粒法( M e l t - G r a n u l a t i o n ) 熔融制粒法即采用低沸点的辅料( 如硬脂酸、聚乙二醇等) 作为黏合剂， 与药物及其它辅料共热至熔融，再利用液体的高表面塑性方法制得颗粒。本法 适用于对水、熟不稳定的药物，可使用高速搅拌制粒机或流化床制粒机进行大 规模生产。流化熔融制粒即向母核、药物、辅料粉末的混合物中通入热空气， 加热至母核熔点以上，同时保持混合物颗粒处于悬浮状态，此时在熔融的母核 9 第一章文献综述 与粉末之间产生粘合力，随着粉末的不断加入，使粒子达到所需粒径范围。 ( 2 ) 液相法 液相法所得的颗粒，外形规整、粒度分布窄，可直接作为缓释颗粒微丸， 但载药量小，目前仅限于实验室研究，尚无成熟生产设备。包括：液相乳化法 是指将某些在高温下呈液体的材料( 如脂肪醇、高级脂肪酸等) 作为药物载体 分散在热水中，高速搅拌下形成乳剂，经冷却得到颗粒。或将药物和高分子材 料分散在惰性液体( 如液体石蜡或甲基硅油) 中，加入适当乳化剂在高速搅拌 下形成乳剂，减压干燥挥干有机相，得到含药颗粒。液相结晶法( C r y s t a l l i z a t i o n ) 是指药物与高分子载体材料在溶剂中结晶时通过架桥和搅拌作用聚结成球形颗 粒的一种技术，也称球形晶析制粒法，球晶制粒可以减少辅料或不要辅料直接 压片；另外可利用药物与高分子材料的共沉淀法，得到缓释、速释、肠溶、胃 溶性微丸、生物降解性纳米囊等多种功能性球形颗粒剂。 1 2 制粒工艺的进展 1 2 1 制粒生产设备和技术的进展f 2 3 l 在搅拌制粒机底部开孔，通热风或微波能对完成颗粒进行干燥，这种在同 一设备中对物料进行混合制粒及干燥且中间不用出料的生产技术称作一步锅 法( o n e P o tP r o c e s s i n gT e c h n o l o g y ) 。最近1 0 年，流化床工艺在与一步锅法工 艺的竞争中得到了极大的改善，流化床通过与上下游设备的封闭式连接，已经 拥有了全封闭的原料处理过程，亦出现了一系列以流化床为母体的多功能复合 型制粒设备，如流化制粒机、转动流化制粒机、搅拌转动流化制粒机等充分发 挥流化床制粒的优势。 ( 1 ) 高效搅拌制糊锍化床干燥组合系统 该组合系统为药物颗粒工业规模生产应用时最普通的配置。该系统可与上 下游设备进行完全整合，甚至在干燥器与制粒机之间还可添加湿法整粒机。由 于具有现代化的控制系统，在高效搅拌制粒机中可继续对下一批物料进行装料、 混合和制粒，而在流化床中对前一批物料进行干燥，然后排出。所有设备在单 个自动工艺下都可进行在位清洗。 ( 2 ) 连续流化床制粒 1 0 第一章文献综述 开始时，设备进料类似批生产单元。原料制成颗粒后，工艺过程转换成连 续模式，这样，原料可从旋转进料阀连续加入，作为成品的颗粒从另外的出料 阀排出。该过程可以通过监测产品床上部压力降来进行控制。进风空气被分区， 这样，产品在不同的区域可以不同温度的空气进行处理。尽管该工艺过程本质 上是单向式流动，但是在工艺过程中产品还是会有大量的回混发生。 ( 3 ) 流化床喷雾干燥( F S D ) 流化喷雾干燥通过一步工艺将产品从液体制成颗粒。在喷雾干燥过程中， 液体在流化塔的顶部迸料，被同向的气流雾化；液体蒸发后，产生的颗粒与排 气一起离开干燥室；然后这些颗粒在旋风器或过滤器内被分离，并重新进入干 燥室，在干燥室内颗粒碰到湿的液滴聚集成团；这些团块达到一定重量后，就 不会再由排气经流化塔顶部带走，而是落入干燥室底部的流化区内被干燥，然 后冷却排出。一般生产时只把活性成分制成颗粒，以便在二次加工时与适合直 接压片的赋形剂进行混合；或者将各成份混合成溶液或悬浮液并进行一步制粒。 1 _ 2 2 制粒工艺的主要影响因素 在过去十年不断的有新技术引入来优化制粒程序，稳定产品质量。湿法制 粒过程中一些物料成分和工艺参数变量会影响颗粒和片剂的性质。以高效搅拌 制粒机的制粒过程为例，变量分为三组：设备变量、工艺变量和产品变量。 ( 1 ) 设备变量( a p p a r a t u sv 撕a b l e s ) 如不同混合器的容器、搅拌桨和切割刀的大小和形状均为设备变量。不同 型号的混合器，容器和搅拌桨形状和大小的不同，造成对原辅料的挤压，产生 粉粒运动的差异，从而导致颗粒特性的不同。高速搅拌可获得高密度聚集物和 窄的粒度分布。而切割刀的大小，形状和旋转速度对粒度分布影响甚小。 ( 2 ) T 艺变量( p r o c e s sv a r i a b l e s ) 高效搅拌混合机的制粒主要靠运动部件对软材的机械力，最重要的变量是 搅拌速度和润湿时间。通常搅拌速度越高颗粒密度越低，润湿时间越长颗粒密 度越高。液体饱和量增高，颗粒密度增高，同时粒径增大。搅拌速度和润湿时 间与物料性质相关，如果物料粘性大，较短的润湿时间和较低的搅拌速度就可 得到低孔隙率，而此时高搅拌速度和长时间润湿对低孔隙率，颗粒粒径的增长 就不是主要的影响因素。切割刀随混合器类型而改变，切割速度的作用也主要 依赖于混合器类型，其不同速度设定对颗粒特性的影响相当有限。不同黏合剂 第一章文献综述 加入方法对颗粒特性作用同样不太明显，如可一次倾倒或制粒过程的特定时问 内泵入，均可获得均匀的液体分布。 ( 3 ) 产品变量( p r o d u c tv 撕a b l e s ) 制粒过程变量的作用依赖于所用物料特性。除主药外，填充剂、崩解剂和 黏合剂组分的改变，对混合物特性的影响非常大，对各组分或其混合物的理化 特性的了解对于工艺过程的研究非常重要。粉粒大小和在黏合剂中的溶解性是 混合物最为重要的特性。粉粒粒径越小其表面积越大，为得到均匀的颗粒就需 要更多的黏合剂，同时粉粒结合力增加，颗粒的韧性增加。 ( 4 ) 颗粒特性对片剂制粒的影响 颗粒的粒度分布特征对压片质量的影响起着重要作用，粒度分布越集中， 含量均匀度差异就越小；粒度分布越集中，颗粒的休止角小，颗粒具有良好的 流动性，在实际压片生产过程中模圈内填料均匀，保证较小的片重差异。同时 在一定范围内，颗粒的平均粒径对片子硬度也有较大的影响，粒径相对较小时 片子具有较高硬度。 1 2 3 工艺设计的进展 随着全球经济一体化格局的形成以及信息技术的普遍应用，在世界范围内 有效配置资源己成为可能，企业面临日趋严峻的市场竞争。竞争的焦点从早期 的降低劳动力成本，2 0 世纪7 0 年代的提高企业整体效率，以及2 0 世纪8 0 年 代的全面满足以质量、价格、交货期与服务等方面要求为核心的竞争，转化为 现在的新产品竞争。这一方面是由于顾客越来越复杂多变的个性化需求，另一 方面也是因为现代工业设计技术的快速发展。工业设计，是一种运用工程技术 方法，在社会、经济和时间等因素约束范围内，根据市场需求从事的产品设计 工作。根据国际公认的理解，工业设计是一种创造性行为，因此具有艺术性； 而同时因为应用了大量的以数理统计为基础的设计控制技术，因此又具有科学 性。 2 0 世纪8 0 年代，由摩托罗拉公司首先提出了六西格玛管理法，1 9 9 9 年3 月，由S t e v e Z i n k g r a f 博士将六西格玛管理法运用在设计开发领域，并结合设计 控制技术创立了六西格玛设计( D e s i g nF o rS i xS i g m a ，D F S S ) 方法体系，该方 法用关键质量特性( C r i t i c a lt oQ u a l i t y ，C T Q ) 准确定义与跟踪顾客需求，并将 设计控制划分为定义、测量、分析、设计与验证五个阶段，简称为D M A D V 。 第一章文献综述 ( 1 ) 定义( D e f t n e ) ：选定设计项目，并进行前期市场预研。 ( 2 ) 测量( M e a s u r e ) ：将顾客需求转化成关键质量特性，对关键质量特性 尽量用可测量的定量数据表达，并对系统设计进行评价和控制。 ( 3 ) 分析( A n a l y z e ) ：即分析影响关键质量特性和详细设计输出的影响因 素，进行主次排序，采用适宜的分析工具来对详细设计阶段进行分析和评价， 并进一步建立初步实验计划。 ( 4 ) 设计( D e s i g n ) ：实施详细设计进行具体的实验设计以优化参数组合， 并对详细设计结果进行评价。 ( 5 ) 验证( V e d 母) ：进入改进设计阶段，完成工艺设计，进行样机实验 及小批量实验，对详细设计结果进行验证，并最终形成量产，完成整个设计项 目。 日本质量管理专家田口玄一( T a g u c h i ) 博士认为工业产品7 0 的质量水平 是在设计阶段决定的，因此可以说产品的质量是设计出来的而不是制造出来的。 从统计质量管理的角度看，设计质量的改进过程就是不断聚焦与顾客需求同步 的产品质量特征值，并在设计周期中尽量减少与这些质量特征值之间差异的过 程。设计质量控制技术是达成设计质量改进的一组工具方法集，主要包括质量 功能展开( Q F D ) 、失效模式与影响分析( F M E A ) 、故障树分析( F J I l A ) 、田口 稳健设计方法( T a g u c h i ) ，响应睡面模型( R e s p o n s eS u r f a c e M e t h o d o l o g y ，R S M ) 以及调优设计( E v o l u t i o n a r yO p e r a t i o n ，E V O P ) 等。 从设计质量控制技术特点来看，田口稳健性设计、响应曲面模型与调优设 计都属于实验设计法( D e s i g nO f E x p e r i m e n t s ，D O E ) 范畴。从实验设计的发展 来看，实验设计法主要分为两大流派：一是西方统计质量专家( 以G EB O X 为 代表) 提出的经典方法；二是日本著名质量管理专家田口玄一博士创立的田口 方法。经典方法采用统计回归的思想拟合出质量特性和影响因素之间的函数关 系，并进行响应曲面( R e s p o n s eS u r f a c e ) 分析，寻找工艺参数的最佳配置，从 而使输出质量特性最优。经典方法追求均值最优，统计推导较为严谨，实验阶 段较为分明，有序贯性的特点。田口方法注重实验设计与工程技术的结合，提 出稳健性设计的思想，在实验中综合考虑误差因素，寻求设计参数的优化配置， 从而获得较为稳定的输出质量特性。 第一章文献综述 1 3 经典实验设计法( D O E ) 的介绍和评估 实验设计过程可以分成实验方案的设计和实验结果的数据分析两部分。实 验方案的设计包括确定实验指标、选取因素、确定因素水平、建立实验指标的 数学模型和设计实验方案。实验设计的方法类型很多，但为了提高实验的准确 性和可靠性，都必须遵循三个基本原则：随机化原则、重复原则和局部控制原 则。实验结果的数据分析是应用线性代数、概率论和数理统计等数学工具对实 验数据进行分析处理，包括拟合模型、对模型的检验、实验统计量的计算以及 对实验经过的解释等。通常所说的实验设计是指以概率论、数理统计和线性代 数等为理论基础，科学地安排实验方案，正确地分析实验结果，尽快获得优化 方案的一种数学方法。在企业研发和管理实践中，为了开发设计研制新产品、 更新或改进老产品，优化生产工艺方法或流程，或者降低原材料、动力等资源 消耗，都需要深入研究质量特性与影响因素的关系。一个标准设计生产过程都 要受到可控因素X l ，x 2 X n 以及不可控因素z 1 ，z 2 Z m 的共同作 用。 一般情况下，质量特性和影响因素之间的关系式并不能根据工程知识直接 建立，需要使用D O E 进行实验与分析来找出它们的关系，进一步确定设计工 艺参数的优化组合。在设计过程中，D O E 是至关重要的改善技术。 1 因子实验( F a c t o r i a lD O E ) 因子实验主要分为完全要因实验( F u l lF a c t o r i a lD O E ，也称为析因实验) 和 部分要因实验( F r a c t i o n a lF a c t o r i a lD O E ) 两种。对于n 个因子k 水平的完全要 因实验，因此完全要因实验需要P 次实验。在实际生产中很少有三水平以上的 实验，通常选择两水平因子实验和三水平因子实验。