一种聚合物实心微针的制作方法.doc

文库下载 免费文档下载/本文档下载自文库下载网，内容可能不完整，您可以点击以下网址继续阅读或下载：/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.html一种聚合物实心微针的制作方法微针给药MEMS器件与技术MEMSDevice&Technology一种聚合物实心微针的制作方法肖丽君,陈 翔,汪 鹏,李以贵,陈 迪(上海交通大学微纳科学技术研究院,微米/纳米加工技术国家级重点实验室,薄膜与微细技术教育部重点实验室,上海 200240)摘要:为实现制作微针加工工艺简单、加工周期短及成本低的目的,提出了一种制作聚合物微针的新方法,这种聚合物微针的制作过程主要包括三个部分:微针原始模具的制作、聚合物微针模具的制作和浇铸工艺复制微针。通过KOH腐蚀液刻蚀晶面为100的Si片和紫外线对准光刻SU8胶得到由Si2SU8胶构成的原始模具,再在该模具上注入聚二甲基硅氧烷(PDMS)进行转模,固化脱模后在PDMS微针二级模具表面溅射一层Cu/Cr金属薄膜,然后再注入PDMS,得到最终的聚合物微针模具,对该模具进行浇铸工艺,便可批量制作微针。通过浇注PDMS获得微针初始结构,使针尖和针体合为一体,提高了脱模的可靠性;通过改变设计,能得到不同截面尺寸和长度的微针,因此这种方法具有很高的灵活性。关键词:微针;原始模具;最终聚合物模具;针尖;针体;聚二甲基硅氧烷中图分类号:R197139;TH706 文献标识码:A 文章编号:1671-4776(2009)12-0744-06AMethodofFabricatingPolymerSolidMicroneedlesXiaoLijun,ChenXiang,WangPeng,LiYigui,ChenDi(KeyLaboratoryforThinFilmandMicrofabricationofMinistryofEducation,NationalKeyLaboratoryofNano/MicroFabricationTechnology,InstituteofMicoandNanoScienceandTechnology,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200240,China)Abstract:Anewme/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.htmlthodoffabricatingpolymermicroneedleswasproposedtoachievethesimpleprocess,shortprocessingcycleandlowcostformicroneedlesfabrication.Theentirefabricatingprocessofpolymermicroneedlesincludesthefabricationoforiginalmold,thefabricationofpoly2mermoldandthecastingreplicationofpolymermicroneedles.AnoriginalmoldconstitutedwithsiliconandSU8epoxywasgottenthroughselectivelyetchingthe100planesofsiliconbypotas2siumhydroxide(KOH)andexposingSU8epoxywithultravioletlithographyalignmenttechnol2ogy.Throughpolydimethylsiloxane(PDMS)castedintothemold,aPDMSmoldwasmadeaf2tercuredanddemouldedfromtheoriginalmold.AlayerofCu/Crfilmwassputteredonthesur2faceofthePDMSmoldforeasyknockout,andthenPDMSwascastedintothePDMSmoldagainandcuredatasuitabletemperaturebeforeknockout.Hereto,apolymermicroneedlemoldwasmade.Polymermicroneedleswereproducedinbatchbycastingprocessbyusingthemold.TheresultsshowthatusingthePDMSmoldtoreplicatethepolymermicroneedlemoldcanimproveth/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.htmlereliabilityofdemoulding,andthesectionsizeandlengthofmicroneedlescanbechanged收稿日期:2009-06-15基金项目:国家863高技术研究发展计划资助项目(2007AA04Z310)通信作者:陈翔,E2mail: 肖丽君等:一种聚合物实心微针的制作方法bychangingdesigns.Sothismethodisalsoveryflexible.Keywords:microneedle;originalmold;finalpolymermold;microneedletip;microneedlebody;PDMSDOI:10.3969/j.issn.1671-4776.2009.12.008 EEACC:2575F是制作三维微结构的重要技术,它使制作高精度、高深宽比的微结构成为可能。但由于受到X射线光源的限制,以及加工过程中需要沉积大面积毫米级的金属层作为衬底,所以微电铸时间较长。而UV2LIGA工艺在一定深宽比范围内的制造成本低廉,比LIGA工艺具有更明显的优势,目前已经成为制作三维微结构最有发展前途的技术。X1M1Jing等人10利用UV2LIGA技术和体微加工相结合的方法,成功地在刻蚀后的Si凹槽中制作了复杂形状的SU8微结构。根据以上背景,本文介绍了一种基于Si2SU82PDMS复合工艺的聚合物微针的制作方法,制作过微针结构与传统注射器的针头相似,针尖呈对称圆锥形或非对称斜面形。根据内部结构的不同,微针可分为空心微针与实心微针,空心微针的针尖末端有空腔与之相连,而实心微针没有空腔。从制作工艺来分,微针可分为异平面微针与同平面微针7,异平面微针的轴或空腔垂直于基底的表面,而同平面微针的轴或空腔平行于基底的表面。一般而言,实心微针可增加皮肤的渗透性,刺穿细胞膜,将基因、疫苗以释放或渗透的方式传输到血液或细胞中;空心微针/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.html可将微量药物、基因、蛋白质或疫苗等生物微粒溶液贮存在空腔中,针尖刺穿皮肤或细胞膜后将空腔中的药物等释放到血液或细胞中。目前,制作微针的材料主要有Si、玻璃、聚合物以及钛合金、镍、不锈钢等金属材料。Si材料表面会吸附蛋白质,会促使白血球和微针的粘合,被刺入区域可能会产生应激性反应,所以Si微针不能直接用于人体治疗8。聚合物材料以其加工成本低和适于大批量生产的特点显示出突出的优势。J1H1Park等人9提出了一种利用SU8光刻胶制备微针结构的母版,然后复制出PDMS模具,再利用该模具浇铸出可生物降解微针。该方法虽然可实现批量生产,但采用的工艺较复杂,制作微针成本较高。LIGA技术是光刻、电铸和模塑的组合技术,期图1 微针结构示意图Fig11 Diagramofthemicroneedle0 引 言随着现代医药科技的发展,人们对精确给药及给药方式的便捷性、耐受性等方面提出了更高的要求,使透皮给药成为新一代药物制剂的研究热点。但是由于皮肤的屏障作用,大多数透皮制剂的透过率低,应用成功的药物局限于小分子量的高脂溶性非电解质药物。为了克服这一障碍,近年来,科研人员相继开发出多种新技术。其中,一种结合皮下注射与透皮贴片双重释药优点的微侵袭透皮给药系统)微针2-景。61,显示出广阔的发展前程主要包括三个部分:微针原始模具的制作、聚合物微针模具的制作和浇铸工艺复制微针。这种方法具有工艺简单、加工周期短、成本低以及能实现微针批量生产的特点。1 微针的设计本文所制作的聚合物微针属于异平面实心微针,由针尖、针体和基底组成,如图1所示。设计微针的总体思想是通过利用KOH溶液各向异性刻蚀Si的100面得到倾角为5417b的四棱锥凹槽的特点来制作针尖原始模具,通过对准光刻SU8胶来制作针体原始模具。因此,本文设计微针的截面正方形边长为150Lm,经KOH刻蚀后,锥形孔的深度约为106Lm,即针尖长度约为106Lm,如图2所示。针体的长度由/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.htmlSU-8胶厚度决定,本设计选取100Lm。肖丽君等:一种聚合物实心微针的制作方法95e;采用SUSSMA6光刻机曝光60s后,放显影液中显影1min后,将Si片放于95e烘箱中烘约3h,背面甩正胶56Lm后烘约1h,温度为100e。然后,将Si片放于45e水浴加热的SiO2腐蚀液,即HF缓冲溶液(V(HF)BV(H2O)Bm(NH4F)=8mLB170mLB113g)中刻蚀约图2 微针针尖尺寸设计Fig12 Designofthemicroneedletip10min后,用丙酮溶液超声去除剩余光刻胶,并用去离子水清洗Si片。最后,将清洗好的Si片放入80e水浴加热的KOH腐蚀液(m(KOH)BV(H2O)=44gB100mL)中进行各向异性刻蚀,当刻蚀至四棱锥尖时拿出Si片,用丙酮溶液浸泡3min后,去离子水清洗干净。21112 针体原始模具的制作针体模具是通过对SU8胶对准光刻、显影后得到的。首先,将Si片放入200e热板上烘约30min后,快速甩一薄层SU8胶,真空中65e加热10min,95e加热15min,待冷却后再甩厚SU8胶约100Lm,在95e热板上加热40min,加热后用培养皿盖住Si片,使之缓慢冷却,减少应力;其次,曝光80s后进行后烘:65e(115min)y75ey85ey95e停留15min,加热时Si片上加盖培养皿,加热后随炉冷。最后,将Si片放入SU8胶显影液中进行显影,显影时间约20min,未曝光部分的SU8胶被去除,得到微针针体及针尖空腔,即微针原始模具。212 转模制作聚合物模具首先,将PDMS预聚体(道康宁sygard184)与固化剂按照质量比为10B1的比例混合,充分搅拌后进行抽真空处理去除其中的气泡;再将一定量的PDMS浇注入原始模具上,使之高出模具约2mm,并对浇注有PDMS的模具抽真空至无气泡产生。其次,在85e热板上固化PDMS,固化时间约为20min,然后将固化后的PDMS从模具上揭下,得到PDMS微针并在其表面溅射一层厚度约为012Lm的Cu薄膜。最后,将配备好的PDMS浇注到溅/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.html射有金属薄膜的PDMS微针上,在85e热板上固化浇注的PDMS,固化时间约为20min,然后将其从PDMS微针上揭下,得到PDMS微针反模具,该模具即为用于复制微针的最终聚合物模具。213 复制聚合物微针利用所得的最终聚合物模具可进行浇铸工艺,2 工艺过程微针的制作过程主要由三个部分组成:微针原始模具的制作、聚合物微针模具的制作和浇铸工艺复制微针,整个工艺流程如图3所示。图3 微针制作工艺流程Fig13 Themicroneedlefabricationprocess211 微针原始模具的制作微针原始模具的制作可分为两个过程:第一是通过KOH各向异性刻蚀得到正四棱锥凹槽,即针尖模具;第二是对准光刻SU8胶,去除针尖凹槽对应处的SU8胶,得到针体模具部分,其具体过程如下。21111 针尖原始模具的制作本文选用双面氧化的Si片为材料制作针尖模具,SiO2膜的厚度约为2Lm,用作刻蚀Si的掩膜。首先,将双面氧化的Si片放于180e高温烘箱中进行前烘,提高光刻胶与Si片的结合力;在烘好的Si片上单面甩正胶AZ4620(Clariant公司生产),约56Lm,甩胶后烘30min,温度为 肖丽君等:一种聚合物实心微针的制作方法可批量制作聚合物微针。本文选用上海回天化工新材料有限公司生产的HT6308透明环氧灌封胶来制作微针。首先,将预聚体与固化剂按照质量比为2B1的比例混合,充分搅拌后进行抽真空处理去除其中的气泡。其次,将一定量的灌封胶浇注入最终聚合物模具上,使之高出模具约2mm,高出部分用作微针基底。最后,对浇注好灌封胶的模具抽真空至无气泡产生,再在60e热板上固化灌封胶,固化时间约为10h,然后将固化后的灌封胶从模具上揭下,得到环氧灌封胶微针。为5417b的凹槽。此外,由正四棱锥的几何形状可知,若刻蚀窗口为正方形,当刻蚀时间充足时,便可得到正四棱锥凹槽。因此,利用作者设计微针的截/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.html面形状为正方形,因而通过各向异性刻蚀100晶面后,得到倾角为5417b的正四棱锥凹槽,以此作为微针针尖的原始模具,若将微针针尖截面设计成其他形状(如圆形),将不能得到所需的针尖结构。经PDMS复制后,所得的结构如图4所示。同时,由于SU8胶可用于制作高深宽比结构,因而本文利用对准光刻技术,去除针尖凹槽对应处的SU8胶形成空腔,以此增加微针的长度,它与正四棱锥凹槽共同构成微针的原始模具。因此,通过改变SU8胶的甩胶厚度,便可得到不同长度的微针。由于SU8胶与Si片的结合力较差,若以原始模具作为最终模具,在拔模的过程中,SU8胶有可能从Si片上脱落,模具不能重复使用。因此,本文使用两次倒模的方法制作聚合物模具,使针尖与针体合为一体,提高模具的利用率。由于PDMS具有成本低、加工工艺简单、流动性好、复制图形效果好、易脱模等特点,实验中选用PDMS进行转模,通过向原始模具中浇注PDMS获得微针初始结构,使针尖和针体合为一体(如图4所示),用作二级模具来制作最终的聚合物模具。由于在PDMS微针二级模具上直接浇注PDMS会使固化后的PDMS与模具结为一体,不可分离,所以需在PDMS微针二级模具的表面溅射一层金属薄膜以提高脱模能力。图5是将PDMS浇注到PDMS微针二级模具后固化脱模得到的最终模具的SEM图,从不同的拍照方向可以分别得到图5(a)针尖模具图和5(b)针体模具图。从图中可以看出,图形复制及脱模效果好,微针的结构完整,针体垂直度好。图6是将透明环氧灌封胶浇注到最终模具后固化脱模得到的环氧微针图,从此图可以看出,所制得微针的总体长度约为200Lm,截面尺寸约为150Lm150Lm,微针的形状和设计要求基本一致。因此,利用这种方法来制作微针是完全可行3 实验结果与讨论以下是实验所得结果的扫描电镜图(SEM)。图4是将PDMS浇注到原始模具后,经固化脱模得到的PDMS微针,从图4可以看出,针尖和针体连为一体,且PDMS微针的针尖成四棱锥型,四面相交于一点,针体垂直度很好,微针的形状和设计完全一致。由Si的晶体结构可知,晶面100与晶面110间的夹角为45b或90b/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.html,晶面100与晶面111间的夹角为5417b,而晶面111与晶面110间夹角为3513b或90b。因此,在微加工中,通过KOH腐蚀液各向异性刻蚀100晶面,便可得到由111晶面围成的倾角图4 PDMS从原始模具脱模后微针SEM图Fig14 SEMofPDMSmicroneedlesreleasedfromtheoriginalmold的。此外,在实验过程中,值得注意的一点是为了使针尖结构完整,实验所得针尖结构与设计结果一致,在每次注入PDMS后以及最后聚合物复制微期肖丽君等:一种聚合物实心微针的制作方法针时都需进行抽真空处理,去除PDMS自身中混有的空气以及在浇注过程中陷入模具凹槽的空气。原因造成的。本实验通过采用刻蚀自停止技术,各向异性刻蚀Si100面,得到倾角为5417b结构的特点来制作微针,所以当刻蚀时间不足时,得到的是凹台结构而不是针尖结构。因此,可以通过适当延长刻蚀时间来解决该问题。另外,在浇注聚合物时,空气被陷入凹槽中,若不充分去除,将被聚合物挤压在凹槽尖部,所以复制后得到的微针尖部会有凹陷,造成针尖不尖的现象。因此,可以通过采用抽真空的方法来去除气泡。同样,由于在配制PDMS预聚体时,搅拌的过程中会有很多气泡,若不去除,微针中会含有气孔。因此,当搅拌充分后也要进行抽真空处理。因此,从实验结果可以看出,利用这种方法制作聚合物微针不仅工艺简单,容易操作,而且成本低廉,可以实现批量生产。4 结 论本文利用Si与SU-8胶相结合的工艺制作微针原始模具,经过两次转模得到可重复使用的聚合物模具,利用该模具可进行浇注聚合物批量制作微针,其工艺简单,加工周期短,成本低。此外,与现有的微针加工技术不同的是:(1)与金属模具相比,该聚合物模具制作过程更简单,加工周期短,材料成本更低。(2)该方法通过KOH溶液各向异性刻蚀Si来获得针尖原始模具,通过光刻SU8胶来得到针体原始模具,通过浇注PDMS获得微针初始结构,使针尖和针体合为一/doc/47a1292658fb770bf78a55f7.html体,作为再次反模的模具,提高了揭模的可靠性。(3)微针的数量、截面尺寸和长度可以通过掩模版设计和甩SU8胶的厚度改变,因而该方法具有很高的灵活性。此外,在以后的工作中,作者将从以下几方面来改善微针:1)针尖的制作方法不变,将针体的截面形状改为圆形,制作圆柱形针体结构,以此减小微针插入皮肤的阻力;2)在最后复制微针时使用生物兼容性聚合物(如聚乳酸等)或在制作的微针表面溅射聚对二甲苯薄膜,使微针能直接作用于人体;同时,在本实验过程中,也出现了微针针尖不尖、含有气孔的现象。微针针尖不尖可能是由Si刻蚀时间不足和浇注聚合物后抽气不充分两方面的3)在制作聚合物模具时,对PDMS进行改性,例如在PDMS中添加纳米SiO2或TiO2粉末,增加模具的机械强度,使模具不但可用于浇铸工艺,还可以用于模压工艺中,并且使用寿命更长。 肖丽君等:一种聚合物实心微针的制作方法参考文献:1 BARRYBW.Novelmechanismsanddevicestoenablesuc2cessfultransdermaldrugdeliveryJ.EurJPharmSci2001,14(2):101-114.2 MCALISTERDV,ALLENMG,PRAUSNITZMR.Mi2crofabricatedmicroneedlesforgeneanddrugdeliveryJ.AnnualReviewofBiomedicalEngineering,2000,2:289-313.3 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