全身照射(TBI) 用于造血干细胞移植前预处理78 例临床分析.doc

全身照射（TBI）用于造血干细胞移植前预处理78例临床分析 李德志 周一兵 万久庆 陈正堂 （第三军医大学新桥医院肿瘤研究所 重庆 400037）摘要： 目的 回顾性分析全身照射TBI用于外周血造血干细胞移植治疗血液恶性肿瘤的作用、照射剂量和并发症。方法 2002年5月至2007年2月本院有78例使用了全身放疗作为预处理的造血干细胞移植病人（本句做了调整）。采用直线加速器8MVX线，吸收剂量率为4.5-5.0cGy/min, 照射总剂量在成人为8-11Gy、在儿童为7-9Gy照射剂量为7-11Gy，连续分两天完成，肺受剂量小于7.5Gy（自结论部分上移）。78例中，55例采用传统的先大剂量化疗再放疗的预处理方案，23例采用先TBI再大剂量化疗的顺序。结果 78例使用了TBI为预处理病例移植全部成功，无严重的放射性肺炎等并发症发生。结论 本文设置条件下的全身照射预处理方案是安全，有效的。采用先TBI再大剂量化疗的顺序，可有效的减少TBI的即时反应，减少放疗科的准备工作量，又不影响预处理效果，值得临床进一步验证应用。采用直线加速器做TBI对设备有更高的要求需认真应对。关键词： 全身照射； 干细胞移植； 血液肿瘤The clinical analysis of total body irradiation for 78 examples cases of the peripheral hematopoietic blood stem cells transplantation Abstract Purpose To analyse the effects,dose and complications of TBI for hematopoietic stem cell transplantation（HSCT）in the treatment of malignant hematopoietic diseases（此句改定，以下请作者认真修改，不符合英文表达习惯）. Methods May 2002 to February 2007 with 78 cases of hospital hematopoietic stem cell transplant patients using TBI as a pretreatment. Using linear accelerator 8 MVX line, absorbed dose rate of 4.5-5.0 cGy / min, 7-11 Gy irradiation dose for two days to complete. 78 cases, 55 cases of the traditional high-dose chemotherapy before radiotherapy in the conditioning regimen, 23 patients with TBI first to use large doses of chemotherapy order. Results 78 cases used for pretreatment TBI transplantation was successful in all cases, no serious complications such as pneumonia radioactive. Conclusion Pretreatment by TBI absorbed dose rate of less than 5 cGy / min, two-day radiation, the radiation dose in adults 8-11 Gy in 7-9 Gy children, lung by less than 7.5 Gy dose of the programme is safe and effective . TBI first to use large doses of the chemotherapy order to be effective even if the TBI reduction reaction, reducing the workload for the Department of Radiotherapy, without affecting the survival rate, it is worth further clinical validation applications, the linear accelerator of the equipment do TBI higher required to cope seriously. Key words: TBI; blood stem cell transplantation; malignant tumors in blood 预处理是造血干细胞移植前的重要步骤，大剂量化疗+全身放射治疗（total body irradiation,TBI）是造血干细胞移植的经典预处理方案1。本文总结了我院近5年来采用全身照射（TBI）用于造血干细胞移植前预处理的成功经验报道如下。1 资料与方法1.1一般资料 2002年5月至2007年12月本科共采用TBI作为造血干细胞移植前预处理治疗各种恶性血液病患者78例,其中男性65例,女13例, 年龄657岁, 其中16岁以下6例，中位年龄32岁。移植疾病种类和移植类型的例数详见表1。 表1 78例患者移植类型临床资料 移植类型 例数 APBSCT 自体造血干细胞移植 55 异基因造血干细胞移植 23 合 计 78 表2 78例患者疾病种类临床资料 疾病种类 例数 急性淋巴细胞白血病 34 慢性淋巴细胞白血病？ 32 急性混合型白血病 4 恶性淋巴瘤 4 慢性非淋巴细胞白血病？ 4 合 计 78 （上表涂红部分疾病名称有问题，请核对）1.2 预处理方案： 所有病例均采用TBI/Cy方案，或根据病情在经典的TBI/Cy方案基础上增加个别化疗药物的种类。主要方案有：TBI/Cy方案、TBI/Cy+Ara+ATG方案，其中，TBI在18岁以上成人多采用8.011Gy, 分两天完成；儿童或年龄小于15岁者多采用79Gy，分两天完成。化疗前加用TBI者在TBI完成后次日上大剂量化疗。化疗方案中：CTX 60mg/kg2天, AraC 3g/m22天， ATG 2.5mg/kg4天。1.3外周血干细胞动员与采集 所有行自体造血干细胞移植的患者均采用以米托恩蒽琨为主的联合化疗方案加G-CSF进行动员。60例采用MOEP方案，米托恩蒽琨：6-8mg/m2；长春新碱：1.4mg/m21d；足叶乙甙：100-200mg /m224d；强的松片：2mg/kg7d。18例采用CMOP方案：环磷酰胺：600mg/m2;1d；米托恩琨：6-8mg/m23d；长春新碱：1.4mg/m2*1d；强的松片：2mg/kg7d。（不同疾病种类的化疗动员方案不同，且异基因移植不用化疗动员，故此段肯定有问题，建议删去）于联合化疗后WBC降至低谷并开始回升时予国产G-CSF(510mg.kg-1.d-1,皮下注射)，当WBC5.0109/L时开始采集。健康供者单用G-CSF动员。血细胞分离机为Baxter CS 3000plus，体重小于20kg的患儿，采用儿童分离程序及儿童分离夹，并以100ml照射后红细胞充盈分离管路。循环血量为2-4倍体循环量，经2-4次采集，获得MNC中位数为4.8(4.17.6)108/kg，细胞为5.7(3.226.5)106/kg，CFU-GM为4.1(2.036.2)105/kg。1.4 全身照射（TBI）1.4.1 照射体位：采用进口菲利普公司产医用直线加速器（Sli）治疗机，机架旋转270度，机头旋转45度，射束中心轴与地面平行。放射源中心与人体中心距离为380cm, 有效对角线长180cm。患者采用側卧位，膝部微曲状，呈前-后野或后-前野对穿照射，1.4.2 剂量计算：以患者脐平面为剂量计算参考点，其他重要器官如肺、眼晶体及脑部的剂量以此推算，具体方法见参考文献2。吸收剂量率为45cGy/min，总剂量以患者脐平面体厚结合远距离照射TMR方法计算，照射剂量在711Gy，分两天完成。1.4.3 剂量验证：应用Farmer2570剂量仪、0.6cc电离室进行测量，并用1.2cm有机玻璃板制作均整板，使380cm处160160cm范围内剂量均匀性达到5%,符合放疗剂量均匀要求。在治疗床的前后方各安一张1cm厚的有机玻璃板以保证患者机体受照的均匀性。1.4.4 重要器官的屏蔽方法：制作可当5个半价层的铅块，于患者前后位时遮挡眼晶体和口腔（包括腮腺）；在后前位时移去铅档快，利用患者的头部组织自然屏蔽。肺部铅档块据病人个体情况拍定位片制作，于患者后前位时遮挡双肺一定时间，保证肺受照射剂量小于7.5Gy。1.5 移植后的治疗1.5.1 GVHD的治疗 以常规方法进行。预防措施用CsA+短程MTX+MMF。急性GVHD的治疗采用甲强龙冲击治疗。若无效，可换用舒莱或CD3单抗。1.5.2 生物治疗 于造血干细胞移植后两周，自体造血干细胞移植者给予白细胞介素-2（IL-2）100万单位，VD qid,5d为一疗程，共4疗程；体重20kg以下的剂量减半。少数患者可出现发热，给予萘普生0.2g口服后可缓解。未出现毛细血管渗漏综合征。1.5.3 巩固化疗 自体造血干细胞移植者在移植后酌情行巩固化疗。于移植后第1年，每3个月强化1疗程，移植后第2年，每4个月强化1疗程，移植后第3年，每6个月强化1疗程。维持CR3年后中止治疗。移植后复发患者再行诱导缓解治疗。原则上，化疗采用标准剂量联合方案。1.6 评价指标：1.6.1 髓外毒性反应指标：参照Bcarman等标准将预处理中的毒性反应分为0-4级，0级为无毒性反应，4级为致死性毒性反应。1.6.2 造血重建证据：移植后中性粒细胞绝对值0.5109/L、血小板计数（PLT）20109/L，且不依赖输血保持3d以上。1.6.3 植活证据：异基因外周血造血干细胞移植者，ABO血型或性别不合移植以受者转变为供者血型或骨髓细胞转变为供者性别染色体为植活依据；上述两者相同者，则依据STR检测转变为供者型作为植活依据。自体造血干细胞移植则以血象短期回复、骨髓出现持久稳定造血为植活依据。1.7 统计学处理：两组资料百分率的比较用2检验，均值比较用t检验。2 结果2.1 造血重建 所有患者的WBC于移植后4（4.63.2）天左右降至0，PLT于6（6.83.4）天降至10109/L以下。所有患者均完成预处理并达到造血重建，中性粒细胞（ANC）0.5109/L、血小板计数（PLCT）20109/L，分别为：10（103）d、15（155）d，无1例移植相关死亡。2.2 并发症2.2.1 感染 78例患者中有42例于WBC1.0109/L时发生感染，感染发生率为60.6%。临床上表现为发热，大部分患者无明显系统感染症状，血培养均无细菌或霉菌生长，常规采用头孢三代或碳氢酶烯类抗生素（如泰能等）可有效控制。移植后13周,2例患者出现巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染，给予更昔洛韦（5mg/kg/12h）及大剂量丙种球蛋白治疗3周后，病原学消失停药。未发生肝静脉闭塞病（hepatic veno occlusive diseas,HVOD）。23例异基因移植中18例出现不同程度的急性移植物抗宿主病(graft versus host diseas,GVHD)并发症，经使用甲强龙针2mg/kg/d冲击治疗35天全部得以控制。1例出现慢性GVHD经使用环孢霉素加强的松治疗后恢复。2.2.2 出血 4例患者出现鼻腔出血，2例患者出现散在皮下出血点，所有患者均未发生内脏器官或颅内出血，血小板输注数量平均20单位（1040单位），10单位/次。2.2.3 放射反应 15例患者与放疗中出现恶心、呕吐、出汗及头昏等不适，中途休息10分钟左右完成治疗，2例给予非那根针剂注射对症治疗。1例治疗1天后一侧腮腺肿胀，对症治疗后第二天继续完成治疗，未出现明显急性咽部和口腔反应。2.3 随访 1例患者于异基因移植后2个月因继发感染死亡。23例患者于移植后4、6、9、10个月病情复发再次诱导缓解治疗无效死亡（此句请核对或删去，复发和死亡数肯定没有这样多）。其余患者已无病存活13-46个月。3 讨论 来自造血系统的恶性肿瘤大多对放/化疗敏感，且疗效与剂量成正相关。以联合化疗为主的综合治疗是目前此类肿瘤治疗的主要方法。但随着化疗剂量的增加，骨髓造血功能损伤程度逐渐加重，成为限制化疗疗效的主要因素。也是血液肿瘤面临无法提高长期无病生存率和治愈率的主要原因。超大剂量化/放疗联合自体/异基因造血干细胞移植克服了以上限制为改善血液肿瘤患者预后创造了重要条件3。在外周造血干细胞移植(peripheral blood stem cell transplantation,PBSCT)的预处理方案中，TBI的作用主要机制在于：最大程度抑制机体的免疫反应，使移植物更好地被受体接收易植入；清空骨髓，以利于植入的造血干细胞能成活；清除最大限度地杀灭逃逸残留的肿瘤细胞之；明显提高对放疗敏感的白血病肿瘤细胞的杀伤率4。TBI是较为复杂的放疗技术，虽已开展了几十年，但因其涉及临床医学、放射生物学、放射剂量等多个方面的专业知识，其临床应用中TBI的最佳剂量、分割及与患者个体差异的关系等主要问题尚无统一的标准。从多数临床资料可总结出的共识有: 分次TBI(FTBI)较单次TBI(STBI)的并发症发生率减少，尤其是间质性肺炎的发生率5； FTBI以每日一次，连续两次，总剂量在7-10GY较易为临床接受； FTBI时吸收剂量率在5cGy/min左右肺受量不超过7.5Gy,可大大减少间质性肺炎的发生； 在目前多采用TBI/CY的经典方案中，多数先行大剂量化疗然后实施TBI； 吸收剂量率小于5cGY/min可减少放疗并发症的发生。本单位78例TBI预处理的实施均参照以上共识进行并在此基础上加以改良，且治疗全部成功，无一例放射性肺炎发生，放射性口腔、腮腺等反应也大大减少。在以往资料中多采用先化疗再TBI的顺序。本科在2006年以前也采用先化疗再TBI的方案，预处理结果满意。但由于大剂量化疗后患者体质差，为预防感染，在TBI治疗前及治疗中需对患者进行严密隔离防护，同时对放疗室进行严格消毒，增加了很多工作量。2007年我们采用了先TBI再化疗的方案。由于患者未行化疗，一般状况相对较好，也未进层流室，消毒隔离不需要特别严格。在放疗室只进行一般的清洁、铺消毒床单和紫外线空气消毒后，病人可以步入放疗室。此方案的预处理效果和以前完全一样，却减少了患者感染和出血的可能，还大大减少了放疗室消毒准备、病人治疗前准备的工作量和放疗中即刻反应的发生【6】。通过1年时间及24例患者预处理体会，我们认为先TBI再大剂量化疗的时间顺序在临床应用中更方便。放射性间质性肺炎（intestitial pnumonitis,IP）是TBI实施中的主要限制性因素之一，也是造血干细胞移植的高危因素之一。一旦出现IP，患者可出现咳嗽、发热、气促等，短期内因呼吸衰竭死亡。影响IP发生的因素有吸收剂量率、肺受照射总剂量及时间分割等。其中剂量率为影响IP的关键因素，剂量率在5cGy/min左右，全身分两次照射剂量810Gy,肺受量在7.5Gy以下是安全且有效的。有作者报道7剂量率在10cGy/min时，肺受量控制在7Gy仍是安全可靠的。低剂量照射时，由于整个治疗时间延长，患者常常维持一个固定体位，容易出现恶心、呕吐等急性放射反应而中断治疗。因此，我们在治疗时，将每天的剂量分为3段，每段1.52.0Gy，让病人于治疗中有几分钟的休息时间，这样可提高患者对固定体位的耐受性，减少治疗中的移位或误差。原则上凡淋巴细胞类恶性肿瘤多采用含TBI的方案，对于移植前接受过头颅及全脊髓照射的ALL患者、椎管内使用多次MTX注射的患者、体质瘦弱者及儿童患者，适当降低TBI剂量，但加用其他化疗药物。 对初发病时存在巨大肿块的恶性淋巴瘤患者于移植后对巨大肿块部位补充根治性照射，可望提高疗效。所有预处理方案中几乎均采用CTX，因其属细胞周期非特异性药物，杀伤肿瘤细胞的效应与其剂量成正比。对自体造血干细胞移植患者，于移植后2周，常规给予大剂量IL-2行生物治疗，以进一步清除体内残存的肿瘤细胞。参考文献: 1 罗克恒. 造血干细胞移植A. 见：孙燕主编.内科肿瘤学M.北京：人民卫生出版社.2001：273-297. 2 李德志，周一兵，万久庆等，全身照射的前期准备及在造血干细胞移植中的应用。第三军医大学学报，2003，25（8）：733-735 3 Hahn, D. Wall and B. Camitta et al., The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review, Biol Blood Marrow Transplant 12 ？(2006), pp. 130.