小儿炎症性肠病的研究进展

1 / 12 小儿炎症性肠病的研究进展 摘要 : 炎症性肠病（ IBD）中的溃疡性结肠炎（ UC）和 Crohn 病（ CD）近年发病有上升趋势，正逐渐被认为是儿童和青少年主要的慢性肠道疾病。其发病机制包括肠道粘膜的原发损害及炎性反应扩大两个阶段。花生四烯酸（ AA）的代谢产生前列腺素及白三烯与炎症直接相关。 UC 的临床特征为混有血的大便及排便时下腹痉挛性痛； CD 则为恶心、呕吐、腹部饱满及压痛。诊断首先应除外肠道感染。药物治疗方面为干扰 AA 代谢，即调节可溶性介质或减弱炎性细胞，如柳氮横胺吡啶等药物的应用。免疫抑制剂环孢菌素已 在严重 UC患儿中应用，对皮质激素耐药或不耐受的严重 CD 患儿也有好处。适时的外科手术可减少合并症，近年因内科治疗的进展， IBD 患儿的肠切除率已显著减少。 炎性肠疾病（ IBD）中的两种主要形式 溃疡性结肠炎（ UC）和 Crohn 病（ CD），逐渐被认为是儿童和青少年主要的慢性胃肠道疾病。本文就 IBD 的流行病学、发病机制、诊断方法及治疗进展进行综述。 流行病学 2 / 12 小儿 IBD 的流行病学的地理分布有区域差异，欧洲西北部和北美比其他地区发病率高。在发展中国如印度等国较少见，但在英国出生的 印度裔儿童发病率较本土高，提示工业化的环境因素与发病有关。近年来 CD 在苏格兰发病有上升趋势，英国 CD 发病率可能接近 10/100000， UC 的发病率为 6.85/100 000，美国 IBD 发病率 10-19 年龄组 UC 的发病率为 2.0/100 000， CD 发病率为 3.5/100 000。儿童期 UC 和CD 的发病率无性别差异。一项国际流行病学调查显示阳性家族史重要性。最新资料表明 UC 和 CD 一般在 10 岁左右被诊断。很多 5-16 岁诊断为 IBD 的儿童，在婴儿期曾有类似特征 1，现已有婴儿确诊为 IBD 的病例。 发 病机制 IBD 的确切病因尚不清楚。已知道炎症的发病机制包括两个阶段 2：第一阶段为肠道粘膜原发损害。其可能来自肠腔内刺激，如饮食抗原或感染性微生物的持续存在；粘膜屏障的内在缺陷；粘膜的免疫系统先天异常导致对内在因素和防御反馈系统的反应增强。第二阶段，炎症反应扩大。炎性细胞如淋巴细胞、中性白细胞、巨噬细胞等积聚在最初损害部位，产生炎性介质，如细胞激动素，花生素、自由基及被体成分。 3 / 12 IBD 的炎性反应与花生四烯酸（ AA）代谢密切相关。AA 是一类可溶性炎性介质的起源，可从细胞外得到或从细胞内释放，被环氧化酶、脂氧化酶及单氧化酶调节，环氧化酶催化 AA 转化血栓素等生物复合物及一些前列腺素的前休。环氧化酶的两种不同的异构体：前腺素合成酶 1 和 2，后者产生与炎症和生长调节有关的前列腺素。研究表明特定的非甾体类消炎药对这两种酶的活性有不同的抑制作用 3，此类药可减轻炎症反应双避免伤害正常细胞生理活动需要的前列腺素。脂氧化酶介导了 AA 氧化的另一个途径。有三种主要的脂氧化酶，其中 5-脂氧化酶的产物白三烯构成一组重要的炎性介质，以驱动白细胞、影响淋巴细胞活性及使平滑肌收缩等。研究表明人类小肠和大肠上细胞可合 成白三烯4，与肠腔炎症有关。可溶性水性介质水平升高与疾病严重度相关 5。 UC 患者直接肠透析液中三烯 B4 的水平明显高于对照组。用特异性药物制白三烯的合成，减轻了炎症并加速患鼠 IBD 的愈合。这些发现表明在 IBD 的发病机制上脂氧化酶的重要性。 临床表现 UC 的特征性表现是混有血的大便及排便时下腹部痉4 / 12 挛性疼痛。根据大便的频率、腹部压痛程度、发热、血红蛋白血蛋白的量，可把病症分为轻、中及重度。儿童有比成人更高的需要结肠切除的危险性，但近 20 年中 UC 儿童行结肠切除已显著减少。 Gryboki 等 6报告，一组 38 例小于 10 岁的 UC，其中 71%有全结肠炎，随访 7 年，仅 2 例进行结切除术，证实结肠镜检查随访癌变可以避免预防性肠切除。 CD 的症状经常不明显而造成诊断延迟。现有症状常可提示病变部位，如餐后脐周痛及右下腹压痛常提示因盲部受累，约 80%的儿童为此型。一项研究示 31 例经内镜和组织学证据诊断为 CD 的儿童，其中 42%胃及十二指肠受累，早期陈述是饱满感、恶心、呕吐及上腹痛 7，广泛的小肠病变常合并弥散的腹部压痛、腹泻及厌食， CD 的表现常类似 UC。肛周活动性炎症（皮肤乳头状瘤、深的肛裂、 会阴瘘）常是CD 的早期体征。除胃肠道症状外，儿童可有明显的 肠外症状，如生长后、体重减轻、关节炎及皮肤病损等。此类关节炎通常影响大关节，如膝、踝和髋，关节症状发生与疾病的活性一致。组织相容抗原 -B27 阳性 CD 患儿可发生强直性脊柱炎。肠外表现可能先于胃症状，引起诊断错误及延迟。生长受阻在 CD 患儿中比 UC 中更常见。在青春前期 CD 病人中生长受阻发生率高达 60%-88%8，性成熟延迟常合并于生长受阻。研究证明生长受阻是由于热量摄取减少 9，而生长5 / 12 激素水平正常。口腔溃疡常存在于 IBD 的早期，频繁发作于疾病活动期 。皮肤损害如结节性红斑、坏疽性脓皮病及广泛坏死性丘诊可见到。肾结石在 6%的病人中出现，其他合并症有输尿管积水、肾盂积水及肾盂肾炎，极少数有肾功能不全。肝胆系统在 4%的病人中受影响，最常见的是硬化性胆管炎。眼科学合并症如内障、眼压升高等可以由 IBD 本身造成或是激素等药物治疗的结果，对于所有长期激素治疗的儿童间隔6 个月应做眼科检查。 诊断 1除外肠道感染 在确定儿童 UC 和 CD 诊断前最重要的是除外肠道感染，沙门菌、志贺菌、弯曲杆菌、耶尔森菌、难辨梭状芽孢矸菌、兰氏贾第鞭毛遗忘及溶组织阿米巴等病原引 起的感染有关 IBD 相同的临床表现。在一些病倒中急性胃肠炎可能合并或激发 IBD 初次发作。 2实验室检查 筛查试验包括大便检查及血常规检查， Holmquist等注意到血小板增多、低血清白蛋白、高血清精蛋白水平在UC 中与结肠的炎症密切相关，急性阶段反应物（血沉、 C 反应蛋白及血清粘蛋白）在 CD 中比率稍低于前者。如果白细胞和血小板计数，血沉、 C 反应蛋白和血清白蛋白结果都正常，则慢性 IBD 的诊断可能性不大 10。近年儿童 IBD 血清学研究表明，核周抗中性粒细胞胞浆抗体对 UC 诊断的特异性为 92%，抗发面酵母抗体对 CD 的特异性为 92%，抗发面酵6 / 12 母抗体对 CD 的特异性为 95%-100%。这两种抗体阳性有助于IBD 的诊断及选择及治疗方案 11。 3.放射核医学 99m锝（ 99mTc）扫描是近年来对儿童 IBD 用于监测、定位、描述疾病性质的一项非侵入性的新技术。方法是用 99mTc-六环甲基丙烯胺肟标记白细胞闪烁照相，研究证明其结果与内窥镜检查、放射学、外科方法等检出疾病分布之间有高度相关性。已被儿科用于 IBD 的筛查及随访。 4.X 平片特征 可评估 UC 的严重性和炎症的程度： 粪便残渣的量和位置。残渣仅在炎性肠近端出现，如残渣 在乙状结肠则表示有直肠炎，如无残则为活动性结肠炎。 肠结膜边缘的形态。炎症显示为颗粒状、不清晰、不光滑、虫蚀样则提示有溃疡。 结肠袋壁的宽度增加是肠壁水肿的早期表现。 结肠内径超过正常时中毒性巨结肠。 结肠直肠壁的厚度增加提示肉芽肿 2。 CD 的 X 线平片可看到小肠梗阻，结肠方面的表面与UC 相似。 5.钡灌肠的特征 钡灌肠会增加严重患儿穿孔的危险性。 UC 病人的钡灌肠，常见粘膜粗糙或细胞颗粒变化及烧样溃疡，随病变扩展其残余粘膜形成网状结构，发炎水肿的粘膜形成息肉样表现即炎性假息肉。 CD 早期现粘膜颗粒性变伴淋巴 滤泡增大，粘膜溃疡产生特征性 “ 口疮 ” 样损害，可以自然消退或间歇式复发，常见增大和加深，临近的溃疡彼此相连成纵型溃型，水肿粘膜升高产生 “ 鹅卵石 ”症。 6.超声及 CT 特征 UC 患儿局限于结肠粘膜的炎症在7 / 12 断层图像上不能识别。肠壁水肿时明显的壁增厚保留分层现象，不同壁层在超声像上表现回声不同的 “ 靶 ” 征象。 CT 检查也可等到相似现象， CT 诊断中毒性巨结肠如结肠壁变薄、肠腔扩张及结肠积气症等比平片和钡灌肠更易显示。 7.内镜检查 儿童 CD 早期结肠镜检可以看到 “ 口疮样 ” 溃疡，中心覆有 0.5-2mm 腐烂组织，周围组织充血水肿，溃疡呈跳跃分布，其间有正常粘膜。病情进展时，形成纵型、匐行性溃疡及 “ 鹅卵石 ” 样改变，最后可见肠腔狭窄及炎性息肉。UC 早期结肠镜检查所见有粘膜水肿、充血及正常血管分布形成消失，然后是在总的炎性背景上产生肉芽、组织变脆、易损伤、小浅溃疡及糜烂。与成人不同，儿童 UC 的病变可表现为斑点状分布。随病情进展，因严重粘膜溃疡而形成假息肉和粘膜桥 ，最后导肠管变短 13。一般认为 CD 比 UC 癌变风险小得多。研究表明活检所见的肠粘膜发育不良是结肠癌前表现金标准，结肠镜检查在可治疗阶段发现癌或癌前病变 14。 对全结肠炎超过 8 年或左侧结肠炎超过 12-15 年者应进行内镜随访。 治疗 内科治疗 IBD 是原因不明的肠粘膜的炎症反应， AA 代谢产物在发病中起重要作用，所以可使用干扰AA 代谢的药物。皮质醇类药物能稳定细胞膜的磷脂酶，使AA 不易产生而减少白三烯的合成。柳氮 磺胺吡啶（ SASP） 中8 / 12 的 5-胺基柳酸（ 5 ASA）能抑制 5-脂氧化酶的活性成分。Zileuto 是口服的直接抑制 5-脂氧化酶的药物， MK-886（ L-663、 536）通过抑制 5-脂氧化酶的激活蛋白起作用。 轻度活动性 UC 儿童一般 口服 SASP 或 5-ASA，可单用或合并每夜类固醇皮质激素或 mesalamine 灌肠。为减少副作用最初 SASP 剂量是 25-40mg(kgd) ，可增至 50-75 mg(kgd)（最大 4g/d）。某些患儿对 SASP 无效或过敏，但 5-ASA 可能有效。中度和重度的患儿有显著的腹部痉挛、频繁的血便、贫血和低蛋白血症，可口服强的松，也可用静脉内甲基强的松龙和氢化考的桦冲击治疗。 Gold 等报道， 10 例严重 UC 患儿冲击治疗 2 周以上，随访 7 个月， 6 例缓解， 2 例需外科手术， 2 例仍有活动病变。皮质激素每天给药用药用至痛性痉挛和 便 血减轻后每 1-2 周减量 2.5-5.0mg，还可用隔日晨一次给药法。有报道隔日给药可减少频繁恶化的成人 UC 病人的复发率。 CD 的治疗应根据不同的病症、部位、受累肠管的范围以及合并的肠外形式表面而个体化。研究表明强的松诱导 CD 缓解较 SASP 更快而且持久。 SASP 能减少 CF 小肠病变的症状，在结肠和回结肠中也非常有效，激素的隔日疗法既能抑制 UC 和 CD 患儿的慢性活动性症状，又可避免对生长的抑制，新的皮质醇制剂如布地柰德（ budexonide）对下丘脑 -垂体 -肾上腺轴的抑制作用比较常规皮质醇低，此剂对减少儿童因使用激 素而诱发的生长受阻及骨质疏松等副作用9 / 12 将是有益的 1， 5。 对于儿童 UC 和 CD，免疫抑制剂如硫唑嘌呤（ azathoprine） 或巯基嘌呤（ 6-MP）能抑制 70%激素依赖和病情顽固患儿疾病的活动性。从而可减少激素用量或停止使用 16 。 推 荐 剂 量 6-MP 1-1.5 mg(kgd) 及azathoprine1.5-2.0 mg(kgd) 。研究表明激素加 6-MP 比单用激素缓解快。环孢菌素已在少数严重的 UC 患儿中应用17。 Treem 等报道 6 例有严重 UC 的儿童口服环孢菌素，最初全部缓解，但在开始治 疗后 8 个月内 4 例进行了切除术，所以此剂的长期效果还不肯定。环孢菌素对激素耐药和激素不耐受的严重 CD 患儿有好处 18，但要确定此药在 CD 患儿中的应用还需做进一步的研究，较新的 5-ASA 有免疫抑制剂对于激素依赖和难治患儿的有效性和安全性，已减少了儿童的结肠切除率。 营养评估和支持法在 IBD 儿童中的重要性已经很明确。肠道内外增加卡摄入的方法，都可逆转生长受阻。推荐的热卡量公斤体重基础值，常高于正常儿童 70-100 卡 /（ kgd ） /，因为患儿体重常常较低，推荐的蛋白摄入量与正常儿童相同。 CD 患儿行 广泛肠切除术后引起的短肠综合征，肠外营养是一个重要的治疗方式。此外，对有营养不良10 / 12 的患儿术前进行营养支持可减少并发症。对生长落后的 CD患儿，营养支持可有效地刺激其生长 19。 外科治疗 儿童 IBD 主要通过治疗，但是适时的外科手术可以减少合并症， Telander 报道主要的手术指征是病情顽固、难治疗性生长受阻、中毒性巨结肠、可疑肠穿孔、脓肿、肠梗阻、出血和癌症预防。 参考文献 Gryboski JD,J Pediatr Gastroenterol Nutr,1994;18(2):174-182 Vincent WY, Gastroenterol Clin Nutr Am,1996;25(2):317-332 Smith WL,Meade EA,Dewitt DL,Am J Med,1993;95(Suppl 2A):S40-S44 Cortese JF,Spannhake EW,Eisinger W,et al.Prostaglanidins,1995;49(3):15-166 Stenson WF,Scand J Gastroenterol Nutr,1993;172(Suppl):13-18 11 / 12 Gryboski ;JD,J Pediatr Gastroenterol Nutr,1993:17(1):24-31 Lenaerts C,Roy CC,Vaillanconrt M,et al,Pediatrics,1989:8395):777-781 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