COPD的炎症、全身表现与心血管疾病

COPD的炎症、全身表现和心血管疾病,COPD是以气道炎症为核心的 全身性炎症疾病,COPD 定义,COPD是一种可预防和治疗的常见病 特征是持续性气流受限，通常为进行性 与气道和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关 急性加重及合并症是导致个体患者中总体严重度的因素 GOLD 2011,COPD的气道炎症,O2-, H202 OH., ONOO-,中性白细胞,CD8 淋巴细胞,IL-8 LTB4,巨噬细胞,IL-1b, IL-6, TNF-a,蛋白酶 Elastase Collagenases MMP-1 MMP-9 MMP-12,“溢出”理论,TNF-,IL-6,肝-肺炎症,全身炎症,肺炎症,慢性低度炎症,COPD,IL-6, IL-8, TNF-a,CRP TNF-a IL-6,单核细胞活化,COPD的全身炎症,COPD系统性炎症反应和全身效应,肺癌,外周肺炎症,缺血性心脏病,心力衰竭,骨质疏松,糖尿病 代谢综合征,正色素性贫血,抑郁,全身炎症 IL-6,IL-1,TNF-,骨骼肌萎缩 恶液质,急性时相蛋白: C反应蛋白 血清淀粉样蛋白A 表面活性蛋白D,“溢出”,Barnes PJ et al, Eur Respir J.2009;33:11651185,骨骼肌萎缩 恶液质,急性时相蛋白: C反应蛋白 血清淀粉样蛋白A 表面活性蛋白D,全身炎症 IL-6,IL-1, TNF-,缺血性心脏病,心力 衰竭,抑郁,骨质 疏松,糖尿病 代谢综合征,正色素性贫血,COPD的肺外表现,骨质疏松,肺癌,肌肉萎缩,IL-8, CRP, IL-1b, IL-6, TNF-a,组织缺氧,心血管疾病,COPD常见合并症,COPD常常与其他疾病（合并症）共存，这些疾病对预后有明显的影响 心血管疾病 骨质疏松 焦虑与抑郁 肺癌 感染 代谢综合征和糖尿病,3,GOLD 2011,具有共同的危险因素,吸烟 职业暴露和大气污染 老化 遗传因素,COPD常见合并症,COPD,心血管疾病,骨质疏松,糖尿病,代谢综合征,这些疾病的关联性高于常见的致病因素如吸烟预期的结果，提示合并症可能和COPD的发病机制在病因上相关,COPD合并症的流行病学,并发症/合并症的定义,并发症（complication) 指一种疾病在发展过程中引起另一种疾病或症状的发生，后者即为前者的并发症，如COPD引起肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭等并发症。 指在诊疗护理过程中，病人由患一种疾病合并发生了与这种疾病有关的另一种或几种疾病。 指一种疾病在发展过程中引起的，或者由诊疗操作引起的能够预见的另一种疾病或症状。 合并症（co-morbidity) 合并症是指患者同时患有两种疾病，主要疾病的发展变化引发另一种疾病的加重 。,COPD合并症的流行病学概况,From Holguin and Mannino (Chest 2005), NHDS data,1979年2001年美国国家出院调查（NHDS）系统统计的 有或无COPD的患者的各合并症患病率,IHD=缺血性心脏病；CHF=充血性心衰；PVD=肺血管疾病；TM=胸部恶性肿瘤,COPD患者,非COPD患者,1,10,100,GOLD 3/4期,GOLD 2期,GOLD 1期,气流受限,GOLD 0期,正常者,有三种合并症,有两种合并症,有一种合并症,无合并症,研究结果已根据年龄，性别，种族，吸烟情况，受教育程度和体重指数进行调整。,COPD合并症的五年死亡风险,COPD合并症的心血管病流行病学概况,COPD和心血管疾病危险因素,慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是动脉粥样硬化的一个重要危险因素。 即使呼气量的最小减少也可独立于其他危险因素，导致缺血性心脏病, 中风和心源性猝死的发生风险升高2 3倍。 现已证实，与已知的危险因素（如血清胆固醇水平）相比，肺功能差能更好地预测全因死亡率和心源性死亡率。 在肺功能受损的患者中，心血管疾病是主要的死因。,Sin DD, Circulation 2003;107:1514,气流受限严重者心电图异常发生率明显增加,Sin DD, Circulation2003;107:1514,COPD患者的死亡原因,COPD患者心肌梗塞和卒中的发生率,气流受限合并高CRP增加心肌梗死的发生危险,Circulation. 2003;107:1514-1519,8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0,Rutten FH et al, Eur Heart J 2005;26:1887-1894,稳定期COPD合并左心衰流行病学调查,Data from ARIC,0,2,4,6,GOLD 3 / 4,GOLD 2,气流受限,GOLD 1,无肺部疾病,慢性心衰的3年住院情况,COPD患者各种心血管疾病死亡风险增高,与非COPD患者相比，COPD患者因心血管急性死亡风险增高,Suellen M, et al. Ann. Epidemiol. 16: 63-70,必须重视合并症,合并症可发生于轻、中、重度气流受限患者中 对死亡率和住院率有独立的影响 应检查有无合并症 如有合并症，应给予合适的治疗,GOLD 2011,COPD合并心血管疾病可能的 发病机制及相应治疗,可能的发病机制,COPD合并心血管疾病的发病机制和治疗,一、COPD的全身炎症和心血管疾病相关具有抗炎症作用的吸入糖皮质激素治疗是否能够减少心血管疾病发生的风险？,COPD的激素抗炎治疗,Barnes. Eur Respir J 2006; 27: 413426. Rabe. Expert Rev. Resp. Med. 4(5) (2010),糖皮质激素,糖皮质激素受体,转录激活(GR),反式抑制(GR),转录抑制(GR),CBP,NF-B,炎症反应 细胞因子 趋化因子 粘附分子 炎性酶 炎性受体 炎性蛋白,抗炎效应 Annexin5 SFP1 MKP-1 IB- GILZ,副反应 POMC CRF-1 Osteocalcin Keratin,开启某些抗炎症基因 和抑制某些炎症基因,mod. after R Pauwels et al., NEJM 340: 1948, 1999,FEV1 (ml),75,50,25,0,-25,-50,-75,-100,-125,-150,-175,-200,-225,-6 -3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,时间(月),N=1277 FEV1 2.5L, 77% 预计值,布地奈德 400 g bid,安慰剂, FEV1,欧洲呼吸学会关于COPD的研究(EUROSCOP)FEV1的变化,COPD的激素抗炎治疗,ISOLDE 研究 氟替卡松降低COPD急性加重频率,M Burge et al: BMJ 2000;320:1297-1303,n=751 40-75 岁 FEV1 1.3 L,1.32,0.99,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,安慰剂,氟替卡松 1 mg,急性加重次数/患者/年 (平均),25 %,COPD的激素抗炎治疗,ICS减少缺血性心脏病事件,Ito, et al, NEJM 2005; 352(19): 1967-1976,肺组织,HDAC 活性,HDAC2 表达,组蛋白去乙酰化酶HDAC2在COPD中降低,COPD患者存在组蛋白去乙酰化酶缺失,kB,HAT,HDAC2,COPD患者存在组蛋白去乙酰化酶缺失,糖皮质激素/长效2受体激动剂ICS/LABA联合治疗,糖皮质激素,糖皮质激素受体,HSP 90,长效2-激动剂,2肾上腺素受体的合成,增加抗炎作用,减少获得性下调,cyclic AMP,PKA,MAPK,2-激动剂和激素的协同作用,Fluticasone/Salmeterol 500/50 mg bid, 12wks,支气管活检,痰液中性粒细胞,p=0.037,8wk,8wk,13wk,13wk,ICS/LABA 对 COPD气道炎症的作用,TORCH：ICS/LABA治疗 使心血管不良事件发生率降低,Calverley PMA, et al. Thorax 2010;65:719-725,安慰剂组：24.2%,舒利迭组：20.8%,HR=0.83 P=0.031,心血管不良事件发生概率（%）,至心血管不良事件发生时间（周）,17%,安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭,1544 1231 1074 974 883 805 521 1542 1293 1150 1036 946 878 593 1552 1323 1175 1074 981 884 565 1546 1364 1226 1127 1039 963 644,患者数 安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭,逆转激素抵抗,PDE,PDE4 inhibitors（磷酸二酯酶4抑制剂),COPD合并心血管疾病的发病机制和治疗,二、COPD患者血管内皮功能异常可导致合并心血管疾病，治疗能否获益？,COPD患者的血管功能异常,Smoking,COPD,(炎症，氧化应激）,血管扩张,纤溶,血小板活化,单核细胞粘附,动脉硬化,动脉硬化病变形成和进展 斑块破裂 血栓形成和血管收缩,细胞外基质,血管内皮,血管平滑肌le,COPD患者的血管内皮功能损伤及修复,慢性阻塞性肺病患者血管功能异常,COPD合并心血管疾病的发病机制和治疗,具有稳定血管内皮功能的治疗心血管疾病的药物（他汀类）能否使COPD患者获益？,药物作用机制 似乎可以减少各种前炎症因子的产生，干扰白细胞粘附，减少部分蛋白酶的产生和减少氧化生成 目前证据多基于回顾性研究,他汀类药物,COPD患者使用他汀类药物治疗的临床获益,他汀可减少吸烟者肺功能的下降，COPD患者急诊和住院风险，减少COPD死亡率,他汀改善COPD患者主要是通过减少心血管并发症，还是直接作用在肺部炎症尚有争论,他汀Statins,COPD合并心血管疾病的发病机制和治疗,三、COPD患者神经体液系统激活导致合并心血管疾病。,COPD患者神经体液系统激活的可能机制,低氧血症和高碳酸血症 肌肉代谢反射 肺牵张反射 压力反射,COPD患者与神经体液系统激活相关的自我恶性循环机制,COPD合并心血管疾病的发病机制和治疗,降低交感神经兴奋性的受体阻滞剂是否能使COPD患者获益？, 受体阻滞剂在治疗COPD患者中的获益,回顾性的队列研究。研究纳入5977例50岁以上的COPD患者。患者平均年龄是69.1岁，平均随访时间是4.35年。 根据受体阻滞剂使用及COPD阶梯用药情况，患者数据被分为不同治疗组。 受体阻滞剂能够降低全因死亡率、减少COPD急性加重发作，这一效果独立于心血管疾病和心脏用药。同时，用药不会降低患者肺功能。, 受体阻滞剂降低COPD患者死亡率, 受体阻滞剂降低COPD患者死亡率,肺过度充气和左心功能,肺过度充气和炎症,COPD患者IC/TLC和右心室射血时间,N Engl J Med 2010;362:217-1639.,COPD和心室功能,左心室容积和心搏量下降； 早期COPD的肺血管结构重建和肺血管结构阻力增加导致血管顺应性下降； 在肺不存在过度充气情况下右心室负荷增加。,N Engl J Med 2010;362:217-27.,肺气肿严重程度与气流阻塞、左室充盈功能受损之间的关系,肺气肿严重程度与气流阻塞、左室充盈功能受损之间的关系,1,4,3,2,肺气肿百分数,气体陷闭过度充气,COPD患者产生流速受限，导致气体陷闭 呼吸做功增加 呼吸肌处于机械动力学不利状态 形成呼吸困难症状 过度充气还可引起左心功能受损,肺气肿百分数和左心功能,肺气肿百分数、气流阻塞与左室充盈功能受损之间的关系,CT扫描肺气肿分布和左心功能,CT扫描肺气肿、气流阻塞和左心室充盈受损相关； 心搏量下降； 心排量降低；呈线性相关 但射血分数不变。,N Engl J Med 2010;362:217-27.,治疗干预？,结论,1.COPD 患者的心血管损伤因素复杂、机制交错, 多个因素间互为因果、相互协同， 共同作用导致CVD高发。 2. COPD 及其心血管合并症的治疗仍需要多学科的合作，而使得临床干预获益最大化。,放暑假前不久的一天中午，大二女生蓝因为有点东西要写，所以在教室多留了一会儿。午后，闷热的气息到处蔓延，她觉得一阵眼花，眼前黑了一下，“莫非中暑了？”蓝心里嘀咕着收拾好东西，努力睁着疲惫的眼睛返回宿舍楼。 “到了。”蓝隐约觉得到了宿舍楼，直接就进了一层的一个宿舍。舍友们好像都睡了。她们的床都是下面是桌子上面是床的那种。蓝努力睁着眼睛，到自己床所在的位置，却发现桌子上的东西都不是自己的，她这才意识到走错宿舍了。蓝晕晕乎乎地想转头，却被摆在桌子上的一双漆皮鞋吸引住了，那双鞋冒着蓝色的幽光，似乎还在如心脏一般跳动着。蓝伸出手，把鞋子拿在手里，然后踉踉跄跄地出了门。她不明白自己拿双鞋子做什么，但似乎有一种力量在诱惑她。 她上到二楼，再次走进一个宿舍，宿舍的人她一个也不认识，她的意识似乎被控制了，居然直直地再次走到一个桌子前。这个宿舍的人都在神秘地谈论着什么。她隐约听见一些：“不知道她怎么突然就死了。”“听说她跳下去时脚上没穿鞋子。”“她妈妈昨天哭得好伤心，我看了都难受得不行。” 宿舍一阵静默，可是似乎没有人意识到蓝的存在。蓝果然看见最里面那个桌子上的东西都被白布蒙上了，可那里摆着一双红色漆皮鞋，她又拿了那双鞋。她不停地上楼，在每层楼那个位置的宿舍里都拿一双漆皮鞋。最后，她走到七楼，不同颜色的漆皮鞋也一共拿了七双。当她抱着这七双鞋走上了八楼，有个胖胖的、个子不是很高的女孩叫住了她。“喂。”声音在空寂的走廊里徘徊。蓝身体禁不住打了个冷战，迷迷糊糊地转头问：“你是叫我吗？”“嗯。把你手里的鞋子都给我。”那女孩说，蓝很听话地交给了她。女孩的脸只露出眼睛，说：“谢了。我白天没有办法去有人的地方，你现在只是在做梦，所以我请你帮我拿这些鞋子。”女孩一双双地摸着那些鞋，嘀咕着：“活人的鞋子才会跳动，我才能跳上天堂的阶梯。七双，七天。这下可以走了。” 说完女孩就消失了，只是隐约听到在八楼通往天台的台阶上传来“噔噔噔”跳动的声音。蓝突然清醒过来，大叫一声奔下楼去了蚊帐下的男人脸 话说四川一座大学，位于城市郊外，平时就流传着不少令人不可思议的事。有一个女生寝室，住着7个女生，平日里相安无事，但是有一晚，住在下铺的一个女生小萍（化名）怎么也睡不着。她在床上翻来覆去，睁大眼睛，看了看表，两点了。“哦，快睡吧，明天还要上课呢。”她喃喃地对自己说着。然后仰着脸，想让自己平静下来。 突然，她发现床上挂的蚊帐在慢慢往下沉。住过宿舍下铺的朋友都知道挂在床上的蚊帐从上铺吊下来的样子。她有点奇怪，开始还以为是风，但渐渐地发现好像有个东西从蚊帐上面印下来。她再仔细一看，竟是一个人脸的样子从蚊帐上浮现出来，慢慢清晰起来，就像一