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人类36型腺病毒与肥胖相关性研究及其可能机制 徐祝菲 浙江大学医学院附属儿童医院浙江省杭州市300013 【摘要】近年来病毒作为肥胖的可能原因越来越受重视，而人类36型腺病毒（Humanadenovirus-36,HAdV-36）是目前已知可能对人产生重要影响的病毒。多项动物实验及人体研究均提示HAdV-36能造成肥胖。HAdV-36能增强脂肪细胞的复制、分化及对脂质聚集能力，增加对胰岛素的敏感性，同时能降低脂肪细胞瘦素（leptin）表达及分泌。迄今为止HAdV-36感染导致肥胖的机制尚不完全清楚，因此，现将对HAdV-36与肥胖相关性研究及其可能机制作一综述。 关键词腺病毒；肥胖；人类36型腺病毒 从1980年开始全球肥胖的发生率有显著上升的趋势。1980年2000年间，美国肥胖儿童增加了近3倍。1989年1997年中国城市儿童肥胖增加了近8倍。近年来病毒作为肥胖的可能原因越来越受重视。 犬温热病毒（CVD）、Rous相关病毒-7（RAV-7）、博纳病病毒（BDV）、禽类腺病毒（SMAM-1）、羊痢疾病毒（Scrapie）均与动物肥胖相关1，而HAdV-36是能致人类肥胖的重要病毒，迄今为止其导致肥胖的机制尚不明确，因此，现将对HAdV-36与肥胖相关性研究及其可能机制作一综述。 1人类36型腺病毒与肥胖的相关性研究 1.1人类36型腺病毒 HAdV是双链DNA病毒，26-45Kb，通过内吞作用感染上皮细胞，该病毒可溶解内涵体和衣壳导致DNA释放入细胞核，在核内转录，在胞浆内翻译。目前发现HAdV有64个血清型，分属于A-G七个亚组2。HAdV-36属于D亚组，首次从德国一位糖尿病伴肠炎儿童大便中分离，传播途径包括直接接触、粪口途径、空气、输血、水传播等。在鸡、鼠、猴等多项研究均表明HAdV-36可引起肥胖，能导致血清胆固醇下降，甘油三酯下降，瘦素表达及分泌下降，血清皮质醇下降，脑去甲肾上腺素下降，葡萄糖摄取增加，对胰岛素的敏感性增加3。 1.2HAdV-36与成人肥胖 HAdV-36感染后易致成人肥胖4-7。 美国科学家在一项研究中发现，肥胖组HAdV-36抗体阳性者占30%，而非肥胖组仅占11%，其中89对双胞胎对照研究中发现，HAdV-36抗体阳性组较阴性组体重指数（BMI）及体脂均有上升趋势，但血脂无明显变化。意大利研究者发现肥胖组HAdV-36抗体阳性者占65%，而非肥胖组仅占33%，HAdV-36抗体阳性组发展为肥胖的危险性是阴性组的6.9倍8。非酒精性脂肪肝患者中，41%存在HAdV-36抗体阳性，HAdV-36抗体阳性与高BMI及体脂相关4。美国军队有项研究显示150人肥胖者中HAdV-36抗体阳性者占34%，而150人非肥胖者中HAdV-36抗体阳性者占39%，提示HAdV-36与肥胖间相关性不强5。荷兰和比利时有大样本研究发现，肥胖组HAdV-36抗体阳性者占6%，非肥胖组占4%，因对此结果质疑，随机抽样荷兰25例肥胖者，发现HAdV-36抗体阳性者占36%6。 1.3HAdV-36与儿童肥胖 HAdV-36可引起儿童肥胖7-9。 Atkinson等7在韩国84例肥胖儿童中发现，30%存在HAdV-36抗体阳性，HAdV-36抗体阳性组较阴性组平均BMI及腰围均增加，但平均体重增加不明显，血脂在两组无明显差异。Na等8研究314例韩国儿童，肥胖组HAdV-36抗体阳性占29%，非肥胖组占14%，在肥胖组中HAdV-36抗体阳性组较阴性组血清甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白水平均增高。Gabbert等9在美国124例儿童中发现，肥胖组HAdV-36抗体阳性占22%，而非肥胖组仅占7%，随年龄增加HAdV-36感染率有一个显著升高的过程，肥胖儿童HAdV-36抗体阳性较阴性者体重、BMI、腰围、腰围/身高均升高。 2人类36型腺病毒引起肥胖的可能机制 2.1四种假说 Ginneken等10提出了HAdV-36引起肥胖的4种假说：食物摄入增加、脑化学物质改变、肝功能异常、脂肪组织分泌细胞因子参与免疫反应。HAdV-36感染后可能导致人脑和身体改变，从而增加人对食物的渴求，但动物实验研究发现接种HAdV-36后动物食欲并没有增加，推测对食物摄入增加可能不是HAdV-36引起肥胖的主要因素。Dhurandhar等在动物实验中发现HAdV-36不同于CVD感染，其不能使脑形态改变。在小鼠实验中发现，HAdV-36能增加对胰岛素的敏感性且能改变下丘脑单胺，故推测HAdV-36影响脑化学物质如单胺等从而引起肥胖。HAdV-36感染后引起脂代谢异常，而脂代谢最重要的器官是肝脏，故推测肝功能受损参与AdV-36引起肥胖。脂肪组织中脂肪细胞能分泌瘦素和其它许多细胞因子如肿瘤坏死因子-(TNF-)、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP），且前脂肪细胞能分化成脂肪细胞，提示HAdV-36引起肥胖可能与免疫相关。 2.2氧化应激压力理论 Mary发现氧化应激压力可能为HAdV-36引起肥胖的机制之一。首先肥胖与氧化应激压力存在密切关系,肥胖能使ROS氧化受损，从而使氧化应激压力增加。日本在肥胖鼠的研究中发现其脂肪细胞能使毒性氧分子如活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)、还原型辅酶II(NADPH)等水平增高，用抗氧化剂能抑制脂肪细胞ROS生成，恢复脂肪因子至正常水平。HAdV-36感染能促进氧化应激压力，导致脂肪摄入能力增强。HAdV-36可通过toll样受体9(TollLikeReceptor,TLR9)途径使干扰素-1（IL-1）增加，通过活化NLRP3炎性体（PYDdomains-containingprotein3,NLRP3）催化细胞凋亡蛋白酶-1（AP-1）活性。HAdV-36感染导致氧化应激压力增大从而活化AP-1DNA结合活性，但过分表达超氧化物歧化酶（MnSOD）能调节细胞内氧化还原状态，能抑制HAdV-36导致的AP-1DNA结合活性，Ref-1参与其中。APE1/Ref-1不仅直接下调转录因子如NF-B和AP-1，同时通过其它分子如谷胱甘肽和硫氧还原酶等下调这些转录因子。腺病毒载体包含氧化酶如MnSOD、过氧化氢酶等，其过度表达可改善ROS引起的反应，提示腺病毒载体可作为改善ROS的方法。骨骼肌感染HAdV-36能导致脂肪酸氧化下降、脂肪生成增加及调节元件结合蛋白（SREBPs）、活性碳酸钙（ACC）、焦磷酸合成酶基因(HMGR）表达增加，其主要机制为通过Cidec/FSP27表达上调，从而降低蛋白激酶（AMPK）活性，而非通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR-)信号通路。因此，降低氧化应激压力可作为治疗HAdV-36引起肥胖的靶点之一。 2.3炎症通路和PPAR信号通路 Na等使用微阵列并对基因进行分析的方法发现HAdV-36感染能上调骨髓基质细胞（hMSCs）中脂肪形成的相关基因包括偶联蛋白1（UCP1）、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)、SORBS1(SorbinandsH3domaincontaining1)、抑制细胞因子信号4（SOCS4）、过氧化物酶体增殖激活受体共激活1-（PPARGC1A）、CCAAT/增强子结合蛋白-(C/EBP)、一般调节因子（GRF2）等。他还指出两条细胞通路与HAdV-36引起肥胖相关包括炎症通路和PPAR信号通路。炎症通路包括上调脂蛋白酯酶（LPL）、活化转录因子3（ATF3）、FABP4、C/EBP-、C/EBP-、UCP1；下调CXCL12(一种趋化因子)、TIMP3、单克隆抗体（ITGA3）及IL-11。PPAR信号相关分子包括UCP1、SORBS1、CYP4A11、脂联素基因（ADIPOQ）、AP0C3、乙酰辅酶A脱氢酶（ACADM）、磷脂转移蛋白（PLTP）、27羟化酶（CYP27A1）。 2.4其它 HAdV-36感染能促进前脂肪细胞分化为脂肪细胞，还能促进血糖摄取及成脂基因表达。HAdV-36感染能减低瘦素并能增加葡萄糖摄入，考虑与HAdVE4orf-1蛋白含PDZ结合区相关，从而增强磷酸酰肌醇3激酶（PI3K）途径、环磷酸腺苷（cAMP）和胰岛素信号通路。HAdV-36DNA还能影响宿主细胞核，从而影响脂肪生成、血清脂和葡萄糖代谢。Pasarica等也指出HAdV-36导致血清甘油三酯和胆固醇水平降低可能与肝功能损伤相关。HAdV-36感染还能通过增加单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）激活NF-B通路，刺激炎症状态，使巨噬细胞浸润变为脂肪细胞并影响脂肪代谢通路。 3总结 导致肥胖的原因包括HAdV-36感染，但HAdV-36感染导致肥胖的机制目前仍不完全清楚。目前研究发现HAdV-36感染导致肥胖的可能机制包括食物摄入增加、脑化学物质改变、肝功能异常、脂肪组织分泌细胞因子参与免疫反应等四种假说，氧化应激压力理论、炎症通路和PPAR信号通路及其它等机制。仍需大样本研究进一步明确HAdV-36感染导致肥胖的机制，从而为治疗HAdV-36感染导致的肥胖提供理论依据和可行方案。 参考文献 1NikhilVDhurandhar.AframeworkforidentificationofinfectionsthatcontributetohumanobesityJ.LancetInfectDis,xx,11(12):963-969. 2RobinsonCM,SinghG,HenquellC,etal.ComputationalanalysisandidentificationofanemergenthumanadenoviruspathogenimplicatedinarespiratoryfatalityJ.Virology,xx,409(2):141-147. 3AtkinsonRL.Humanadenovirus-36andchildhoodobesityJ.InternationalJournalofPediatricObesity,xx,6(1):2-6 4TrovatoGM,MartinesGF,GarozzoA,etal.Ad36adipogenicadenovirusinhumannon-alcoholicfattyliverdiseaseJ.LiverInt,xx,30(2):184-190. 5BroderickMP,HansenCJ,IrvineM,etal.Adenovirus36seropositivityisstronglyassociatedwithraceandgender,butnotobesity，amongUSmilitarypersonnelJ.IntJObes,xx,34(2):302-308. 6AtkinsonRL.Responseto“Prevalenceofinfectionwithadenovirus-36inBelgiumandHollandandassociationwithobesity”J.Obesity,xx,19(1):2. 7AtkinsonRL,LeeI,ShinHJ,etal.Humanadenovirus-36antibodystatusisassociatedwithobesityinchildrenJ.IntJPediatrObes,xx,5(2):157-160. 8NaHN,HongYM,KimJ,etal.Associationbetweenhumanadenovirus-36andlipiddisordersinKoreanschoolchildrenJ.IntJObes,xx,34(1):89-93. 9GabbertC,DonohueM,A