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抗感染药物,中国医科大学药学院药理教研室 李金鸣 教授,第三节 四环素类抗生素,四环素、土霉素,抗菌特点 抗菌谱广，对G+、G-细菌有效，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。 对铜绿假单胞菌、病毒与真菌无效。 四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。,体内过程 食物减少吸收，酸性药物促进其吸收； 碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环 素的溶解度； Fe2+、Ca2、Mg2+AI3+等金属离子与其形成 络合物，影响吸收； 能进入胎儿血循环和乳汁，胆汁中浓度高； 可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中；,抗菌机制 与细菌核蛋白体30S亚单位特异性结合， 阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成； 其次四环素类还可引起细胞膜通透性改 变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏， 从而抑制DNA复制。,【临床应用】 临床应用范围比较广泛。 首选治疗立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎； 对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素类作次选药。,不良反应 1.胃肠道反应 与食物同服可以减轻。 2.二重感染 常见的二重感染有：真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。 葡萄球菌、难辨梭菌引起的假膜性肠炎，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素或甲硝唑。,3.对骨、牙生长的影响 四环素类能与新 形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五 个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生 的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积， 引起畸形或生长抑制。 4.其他 肝脏损害，加剧原有的肾功能不 全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症，还可 引起药热和皮疹等过敏反应。,多西环素 抗菌谱同四环素，抗菌活性比四环素强2 10倍，具有强效、速效、长效的特点。对耐 土霉素或四环素的金葡菌仍有效。是四环素 类适应症中的首选，尤其适于肾外感染伴肾 衰者，也是胆道系统感染的首选。 不良反应常见消化道症状，尚有舌炎、口 腔炎、肛门炎。,米诺环素（minocycline） 是该类药物中抗菌活性最强者。口服吸收 十分完全，不受食物影响。脂溶性高，在脑 脊液的浓度高于其他四环素类。 抗菌谱似四环素，某些耐青霉素或四环素 的菌株对米诺环素仍敏感。 主要治疗尿路、胃肠道、呼吸道感染、脓皮病、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。对疟疾也有一定效果。 独有的不良反应是前庭反应。,第四节 氯霉素类抗生素,氯霉素 是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生素， 分子中含有氯。 体内过程 口服吸收良好，分布广泛，脑脊液中的浓 度可达血药浓度的45%99%，经肾排泄，在 泌尿系统也能达到有效抗菌浓度。,抗菌特点 对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。 对脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为杀菌药， 对立克次体、衣原体、支原体也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。,作用机制 是与核糖体50S亚基结合，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。 氯霉素的结合位点与大环内酯类、克林霉素的作用位点十分接近，如同时应用能互相竞争作用靶点，产生拮抗作用。,临床应用 可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。 氯霉素在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。必要时可用静脉滴注给药。,不良反应 1. 骨髓抑制 一是可逆性血细胞减少，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象。,2.灰婴综合征 新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。 3.也可产生胃肠道反应和二重感染。 4.少数患者可出现皮疹、药热及血管神经性水肿等过敏反应，视神经炎、视力障碍，溶血性贫血。,【注意事项】 1. 治疗前查血象，后每48h查一次，治疗结束定期检查血象，出现异常，立即停药。 2. 对口服降糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者，应分别检测血糖及凝血酶原时间，以防药效及毒性增强。 3. 慎用于肝肾功能不良，G-6PDH缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇。 4. 用药时间一般不超过二个月，能达到防止感染复发即可，避免重复疗程。,第五节 大环内酯类抗生素,按化学结构分为： 1.14元大环内酯类 红霉素、罗红霉素， 2.15元大环内酯类 阿奇霉素 3.16元大环内酯类 麦迪霉素，交沙霉素， 螺旋霉素，罗他霉素,（一）抗菌作用及机制 抗菌谱较窄： 对G+菌和部分G-菌有抗菌作用； 对某些螺旋体、衣原体、支原体及立 克次体有良好效果； 对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药 金葡菌有一定的抗菌活性。 通常为抑菌，高浓度时杀菌。,作用机制： 不可逆地结合到细菌核糖体 50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。,（二）药代动力学 1.吸收 不耐酸，用肠衣片或酯化物 2.分布 除脑脊液外各处均有 3.代谢 4.排泄,红霉素（erythromycin）,临床应用 主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。 可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。 弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。,体内过程可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。 在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。 不良反应胃肠道反应，静注可发生静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。,常用制剂 乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。,乙酰螺旋霉素 抗菌活性较弱。耐酸，口服吸收后，脱乙酰基转为螺旋霉素，体外抗菌作用低于红霉素，其体内作用较强，组织浓度较高，维持时间较长。主要用于防治革兰阳性菌引起的呼吸道和软组织感染。 吉他霉素 可口服和注射，临床应用同红霉素，优点是对大多数耐红霉素或耐青霉素的金葡菌仍有效，还治疗百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎，不良反应较少。,麦迪霉素 主要作为红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位感染。 米欧卡霉素 麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且味不苦，适合于儿童使用。 交沙霉素 抗菌谱与作用同红霉素，对G+菌和厌氧菌具有较好抗菌作用；对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。胃肠反应小。,阿奇霉素 azithromycin 特点： 抗菌谱 红霉素，增加了对G-菌的作用， 且强于红霉素； 对某些细菌有快速杀灭作用； 口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓 度高于同期血浆浓度约10100倍； 半衰期是大环内酯类中最长者， 每天用药1次即可； 不良反应轻。,第六节 其他抗生素,林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌 活性比林可霉素强48倍。特点：对各类厌 氧菌有强大的抗菌作用，对G+需氧菌作用强， 对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原 体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。,耐药性 二药间有交叉耐药性，与大环内酯类也存在交叉耐药性，且机制相同。 体内过程 克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物利用度高，不受食物影响。 分布全身组织和体液，骨组织浓度更高，能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度。 克林霉素在肠道中的作用可持续5天。,临床应用 厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染； 需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、 胆道感染、败血症、心内膜炎等。 金葡菌引起的骨髓炎为首选药。 不良反应 胃肠道反应，二重感染，轻度皮疹、药热 瘙痒，一过性中性粒细胞和血小板减少。偶 见黄疸和肝损伤。,万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（ norvancomycin） 药理作用及机制 杀灭G+菌作用强大， 尤其对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄 球菌的感染有效。 作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻 碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用。,体内过程口服不易吸收，肌注引起坏死，静脉给药。分布广泛，能通过胎盘屏障，不易通过血脑屏障和进入房水，但炎症时可达有效浓度，主要经肾排除。 临床应用 主要用于严重G+菌感染，尤 其是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染；也可用于-内酰胺类过敏者，口服治疗伪膜性肠炎和消化道感染。,不良反应 较多且重。 耳毒性 肾毒性 损伤肾小管，严重可致肾衰， 过敏反应 偶有斑块样皮疹和过敏性休克； 快速静注可引起“红人综合征”。 口服 有恶心、呕吐、金属异味和眩晕， 静注 偶发血栓性静脉炎 。,第七节 合成抗菌药,一、磺胺类药 三十年代发现的第一类化疗药。临床上已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染药物中仍占一定地位。,磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。,抗菌谱广谱。 对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。 作用机制抑菌药。 磺胺药的结构和PABA相似，因此与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。,体内过程 SD的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑屏障； 经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害。故应用时应同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。,不良反应及禁忌证 1.泌尿系统损害 2.过敏反应 药热和皮疹，偶见多形性红斑 和剥脱性皮炎，可致死亡； 3.血液系统反应 长期用药可致骨髓抑制、 白细胞减少症、血小板减少症，再障； 4.神经系统反应 头晕、乏力、失眠等； 5.消化道症状，肝损害。 新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用,常用磺胺类药物 1.全身感染用药 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。 是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物。 在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。,磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明 半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，约1012h，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于泌尿道感染。 2.肠道感染用药 柳氮磺吡啶（ SASP） 适于治疗非特异性结肠炎，长期服用可防止发作。,3.外用磺胺药 磺胺米隆（S