危重症患者的镇痛镇静治疗

危重症患者的镇痛镇静治疗,如何让我们的患者舒适安全,昆明医学院第一附属医院中心ICU 许汪斌 代冬梅,重症患者处于强烈的应激环境中 ,重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因,Now I know why they call it icu !,强烈持久的应激反应对机体造成的损害,交感神经兴奋 神经-内分泌-免疫系统的变化 炎性反应,交感肾上腺髓质系统,交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素 血中儿茶酚胺浓度上升,在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至200倍。 蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在48小时内升高3倍，至少持续7-10天。 动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的1000倍，而逐渐增高为200倍。 Shivalkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239. Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2000,31:901-906.,下丘脑垂体肾上腺皮质系统,机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下 丘脑，合成和分泌 大量的促肾上腺皮质激素 释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质 激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。,糖皮质激素的作用,1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应 2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 3、降低毛细管的通透性，有利于血容量的维持 4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤 5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和 5羟色胺等）的合成，减轻炎症反应，减轻组织损伤 6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率 7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放,创伤时糖皮质激素受体的变化,糖皮质激素受体表达和功能下调 糖皮质激素受体的改变参与了严重创伤后机体应激反应紊乱的发生 与继发性全身损害的发生发展密切相关,其他激素,神经内分泌系统对免疫的调控,淋巴细胞数目减少 CD4+/CD8+比值减小 T细胞、B细胞增殖抑制 NK细胞活性降低,细胞因子的改变,1、肿瘤坏死因子（TNF-）:失血无创伤者在出血后2小时TNF-浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-浓度升高在4小时达顶峰。 2、IL-6:出血伴创伤者1-2小时内明显升高，至少维持1-3天。 3、 IL-1：创伤或失血后，循环中IL-1不升高，但在肺内单核细胞内有IL-1mRNA水平明显升高。 4、 IL-2和IFN-产生下降。,镇静镇痛治疗的目的,减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。 减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。 减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。 降低交感神经系统的过度兴奋，降低应激反应。 减少炎性损伤，调节免疫功能。,有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应,严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高。,调控应激反应的措施,使用受体阻断剂 使用2受体激动剂 钙通道阻滞剂 非甾体类的抗炎药 抑制炎性反应,镇痛镇静有效吗？,麻醉性镇痛药,吗啡（morphine） 作用于脊髓、延随、中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体 对躯体和内脏痛都有效 持续性钝痛效果优于间断性锐痛 作用于边缘系统消除由疼痛所引起的焦虑和紧张等情绪反应,麻醉性镇痛药,吗啡对中枢神经系统的作用 作用于动眼神经核 缩瞳 作用于延髓孤束核 抑制咳嗽 作用于极后区化学感受器 引起恶心、呕吐 多突触传导途径（+） 单突触传导途径（-）,麻醉性镇痛药,吗啡对呼吸系统的作用 显著的呼吸抑制作用 呼吸频率变慢 潮气量 释放组胺和对平滑肌的直接作用引起支气管痉挛激发哮喘发作,麻醉性镇痛药,临床应用 镇痛 急性左心衰所致的肺水肿 支气管哮喘禁用,麻醉性镇痛药,吗啡在肝脏约60%-70%与葡萄糖醛酸结合，5%-10% 脱去甲基形成去甲吗啡。 主要从尿排除，约7%-10% 随胆汁排除，不到10%以原形随尿排除 消除半衰期为2-4小时 LD：2-4mg IV ，MD：0.07-0.5mg/kg/h 50mg配 50ml 生理盐水 VD 3.2-3.7L/kg，有效镇痛 血浆浓度是60ng/ml，但个体差异范围为2-20ng/ml (3.760=0.222mg/kg ),麻醉性镇痛药,哌替啶 (pethidine) 镇痛强度为吗啡的1 /10 对心肌有直接的抑制作用 血管扩张和心率增快 也引起呕吐、抑制胃肠蠕动和增加胆道内压力 临床应用时注意接受单胺氧化酶抑制药物的病人,麻醉性镇痛药,芬太尼的镇痛强度为吗啡的75-125倍 对呼吸有抑制作用 对心血管系统的影响轻，不抑制心肌收缩力，可显著降低低血容量患者的血压 没有组胺释放作用 脂溶性强 肌肉、脂肪、胃壁和肺组织是储存芬太尼的重要部位,麻醉性镇痛药,快速注射可引起胸壁和腹壁肌肉强直从而影响通气 反复注射或大剂量注射后，可产生蓄积作用，在停药3-4小时后出现延迟性呼吸抑制 依赖性较吗啡和哌替啶轻,麻醉性镇痛药,输注即时半衰期（contex-sensitive half-time；t1/2c-s）：维持恒定血药浓度一定时间后停止输注，中央室的药物浓度下降50%所需的时间。 芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼输注4小时后t1/2c-s分别为262、58和34分钟。 芬太尼在肝脏脱去甲基、羟基化和酰胺基水解，形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排除。 消除半衰期为2.4-4小时,麻醉性镇痛药,LD：25-50ug IV ，MD：0.7-10ug/kg/h(0.8-4.72) 0.5mg配 50ml 生理盐水10ug /m VD 4.1L/kg 有效镇痛浓度是0.63ng/ml，但个体差异范围为 0.23-1.18ng/ml.,镇静药,异丙酚（propofol）,短效的静脉麻醉药 在肝内与葡萄糖醛酸和硫酸盐共轭作用，代谢为水溶性的化合物经肾脏排泄 肝外代谢 稳态表观分布容积（Vdss）2-10L/kg，血浆浓度大于2ug/kg时，达遗忘作用,持续输注瞬时半衰期,t1/2CS 概念的提出，对于临床麻醉有着极为重要的意义： 如异丙酚的消除半衰期为0.51.5小时，但是即使在较长时间（3小时）的静脉输注后，其持续输注即时半衰期仍小于25分钟。 如果控制合理的血浆异丙酚浓度，病人就可以很快的苏醒和恢复。,持续输注瞬时半衰期,异丙酚（propofol）,异丙酚的作用主要是催眠、镇静与遗忘 与硫喷妥钠不同，浅麻醉下异丙酚无抗镇痛作用，亚催眠剂量下也不增强躯体对疼痛刺激的敏感性 异丙酚的抗惊厥作用为剂量依赖性，可用于处理癫痫发作 颅内压正常的患者，异丙酚麻醉后，颅内压下降30%，与脑灌注压稍下降有关 颅内压升高的患者，颅内压下降30%-50%，伴随脑灌注压的明显下降，脑血流量减少 降低脑氧代谢率，具有脑保护作用 可眼内压降低30%-40%,异丙酚（propofol）,静脉注射异丙酚2-2.5mg/kg，收缩压下降25%-40% 外周血管扩张和直接心脏抑制 对心血管的抑制作用与患者年龄和输注药物的速度有关 抗呕吐作用 支气管扩张作用，但不同于氟烷和氯胺酮能提供有效的支气管扩张作用 异丙酚输注综合征 血浆甘油三酯升高,LD：1-2mg/kg IV slowly over 1min， MD：5-150ug/kg/min 有效遗忘血浆浓度是为1.8mg/kg.,依托咪酯（etomidate）,为咪唑类衍生物 催眠性静脉麻醉药，对呼吸循环影响轻微，诱导与苏醒快 在肝脏和血浆迅速水解 麻醉维持血浆药物浓度为0.3-0.5ug /ml，镇静浓度为0.15-0.3ug /ml，清醒浓度为0.15-0.25ug /ml 稳态表观分布容积（Vdss）2.2-4.5L/kg,依托咪酯（etomidate）,在不影响平均动脉压的情况下，脑血流量减少34%，脑氧代谢率（CRMO2）降低45%，脑灌注压稳定或稍增加，脑血管的反应性不消失 颅内压升高的患者用此药麻醉至脑电波呈突发性抑制时，颅内压下降50% 快速降低眼内压，注射0.3mg /kg，使眼内压下降达30%-60% 麻醉中致癫痫病灶的脑电活动增加,依托咪酯（etomidate）,对心血管功能的影响小，静脉注射0.3mg/kg，动脉压轻度下降，末梢阻力稍减小，心输出量和心脏指数稍增加 对冠状血管有轻度扩张作用 但对二尖瓣或主动脉瓣病变患者平均动脉压下降可达20% 抑制肾上腺皮质功能(可逆行抑制11-羟化酶),依托咪酯（etomidate）,主要用于麻醉诱导 适合于心血管疾病、呼吸系统疾病和颅内高压等患者的麻醉诱导 应禁忌长时间用药,苯二氮卓类药物,苯二氮卓类药物作用于脑干网状结构和大脑边缘系统，增加脑内5-羟色胺水平，增强-氨基丁酸（GABA）的作用，而GABA可抑制去甲肾上腺能神经元的作用 BZ受体分布于整个中枢神经系统，在肺、肝和肾等中也存在。 BZ受体与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分 在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白，阻止GABA与其受体结合，当苯二氮卓类药物与BZ受体结合时阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化,苯二氮卓类药物,边缘系统的BZ受体与苯二氮卓类药物结合，抗焦虑 大脑皮质的BZ受体苯二氮卓类药物结合抗惊厥 脊髓BZ受体与苯二氮卓类药物结合肌松作用 苯二氮卓类药物的作用还与BZ受体被占领的量有关（20%抗焦虑，30%-50%镇静，大于60%催眠）,地西泮、安定（diazepam，valium）,体内过程： 口服后吸收完全迅速，30-60分钟血药浓度达峰值 肌肉注射吸收缓慢不完全 消除半衰期为20-40小时 在肝脏生物转化，代谢物去甲地西泮和澳沙西泮有类似地西泮的药理活性作用，反复用药后可引起蓄积作用,地西泮、安定（diazepam，valium）,对中枢神经系统的作用：抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用 对呼吸系统的作用: 对循环系统的作用 静脉注射地西泮可扩张冠状动脉,地西泮（安定，diazepam，valium）,长期应用，产生耐药 很少产生依赖性 戒断症状：焦虑、失眠和震颤 剂量大时，引起躁动、谵妄和兴奋,地西泮（安定，diazepam，valium）,麻醉前用药：镇静和消除焦虑 与氯胺酮合用，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应 控制肌痉挛和抽搐,咪达唑仑（midazolam）,抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘 对BZ受体的亲和力为地西泮的两倍 个体差异较大 对呼吸的影响 不影响心肌的收缩力 无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能,咪达唑仑（midazolam）,口服吸收迅速，30-60分钟血药浓度达峰值 但通过肝脏的首过消除大，生物利用度为40%-50%，口服剂量需增大到静脉注射剂量的两倍才能获得相同的效果 消除半衰期2.4+0.8小时 肝脏氧化代谢 间断用药0.02-0.06mg/kg Q6h 静脉持续输注0.04-0.2mg/kg/h,丁酰苯类,阻滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体而发挥作用 较强的安定和镇吐作用 产生椎体外系反应,氟哌利多（droperidol）,安定作用为氯丙嗪的200倍 镇吐作用为氯丙嗪的700倍静脉注射后5-8min起效，最佳效应持续时间约3-6小时 对循环的影响（对心肌收缩力无影响，轻度的-肾上腺素受体阻滞作用，血容量不足的患者静脉注射慎重，抗心律失常作用） 全身耗氧量减少20%-30%,发生尖端扭转性室性心动过速的危险因素,电解质紊乱（低血钾，低血镁） 显著的心动过缓 蛛网膜下腔出血 临床常用药物： 索他洛尔和乙胺碘伏酮 选择性5羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀帕罗西汀和舍曲林） 大环内酯类抗菌素（红霉素、罗红霉素、克林霉素和阿奇霉素）； 胃肠动力药（西沙比林）；蒽环类抗生素（阿霉素和吡喃阿霉素）,警惕神经安定药恶性综合征 （neuroleptic malignant syndrome,NMS）,高热、骨骼肌张力增高、意识障碍、自主神经功能紊乱、转氨酶和肌酸磷酸激酶增高，死亡率高达20%。 机制：中枢多巴胺受体过度阻滞,高选择性2-肾上腺素受体激动剂,右美托咪啶 与2和1受体的亲和力比率为1620:1 作用于突触前2受体，负反馈调节突触前递质的释放,作用机制,右美托咪啶 降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞 的活性，发挥镇静、催眠作用,蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能神经支配部位，与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系,作用机制,Kamibayashi T, et al. Anesthesiology,2000,93:13451349,镇静、催眠-蓝斑核 抗伤害性感受-脊髓后角 抗交感活性-中枢,镇静、催眠和麻醉作用,“清醒镇静”，类似于自然睡眠 的非快速动眼相 无呼吸抑制作用 对认知功能抑制不明显,镇痛作用,镇痛作用有限 动物实验发现：经硬膜外给药可明显逆转新生鼠炎症性痛觉过敏,降低血浆去甲肾上腺素浓度,Talke P, et al. Anesth Analg ,2000,90:834839,血管手术患者41例，输注右美托咪啶或安慰剂,右美托咪啶,安慰剂,结果：右美托咪啶血浆去甲肾上腺素浓度。,受体拮抗剂美托洛尔+ 中枢性的2激动剂可乐定： 降低内源性儿茶酚胺释放的治疗，以达到控制脑水肿的治疗,谵妄状态（delirium）,谵妄(delirium) 是多种原因引起的一过性的意识混乱状态 临床特征是短时间出现意识障碍和认知功能改变 诊断的关键是意识清晰度下降或觉醒程度降低 ICU发病率高达80% 导致住院期延长、医疗费用及死亡率均显著增加,谵妄主要的临床特征,Acute onset Fluctuating course Inattention Disorganized thinking Alteration in consciousness Cognitive deficit(memory,orientation,executive functions) Hallucinations (30% of the patients) Psychomotor disturbances Lethargy (hypoactive delirium) Agitation (hyperactive delirium) Alteration in the sleep-wake cycle Emotional disturbances,谵妄的病因,Pain Hypoxemia Hypercarbia Hypotension Metabolic disorder(hyponatremia,hypercalcemia,hypoglycemia) Sepsis Drug withdrawal Pre-exis