追溯求源法制取抗真菌药益康唑.docx

追溯求源法制取抗真菌药益康唑麦彬彬07化工一班20074064021追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析（retrosynthesisanalysis）。应用追溯求源法研究药物分子的化学结构时，首先考虑哪些官能团可以通过官能团化或官能团转换可以得到；在确定分子的基本骨架后，寻找其最后一个结合点作为第一次切断的部位，考虑这个切断所得到的合成子可能是那种合成等价物，经过什么反应可以构建这个键；在对合成等价物进行新的剖析，继续切断，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物。最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。药物中常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，先合成碳-杂键，然后再建立碳-碳键。抗真菌药益康唑的制取：抗真菌药益康唑（econazole，2-29）的结构如下：对其结构分析如下：益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合OClClClNNb(2-29)a成的前一步中间体。按虚线a处断开，（2-29）的前体为对氯甲基氯苯和-(2,4-二氯苯基)-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为-(2,4-二氯苯基)-氯代乙醇（2-31）和咪唑。按虚线b处断开，（2-29）的前体则为-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物OClClClNN(2-29)aa(2-31)NHN+HOClClClHOClClNN(2-30)ClCl+b(2-32)(2-29)b(2-31)+HOClClClClCl+NHNOClClClClOClClClNN为-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：+(2-31)HOClClClOClClCl(2-33)ClClClOClNH2H2NClClNO2O2NFe/HCl1.NaNO2/HCl2.HCl/Cu2Cl2(2-31)N